microRNAを介した肝糖新生の新規抑制機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K08892
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 永島 秀一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (30406136)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: HMG-CoA還元酵素 / スタチン / 糖新生 / 糖尿病 / micro RNA / 肝臓 / 糖代謝 / スクアレン合成酵素 / マイクロRNA / 肝糖新生 / 組織特異的遺伝子欠損 / コレステロール / HMG-CcA還元酵素 / microRNA

研究開始時の研究の概要

申請者らはコレステロール合成抑制による肝糖新生の抑制を明らかにし、これにはあるmiR群(以降miR群Aとする)の発現亢進が関与している可能性を見出した。本研究はこの機序を解明する。具体的には、マウスのみならずヒトでもコレステロール合成経路の抑制と糖新生抑制の関連があるのかを検討し、そしてマウスやヒト細胞においてmiR群Aを変化させうる因子の解明し、さらにマウスやヒト細胞におけるmiR群Aの発現の誘導や抑制を行うことで起こりうる変化を検討する。最終的にはマウス生体でmiR群Aの発現の抑制や誘導を行い、miRA群を介したコレステロール合成抑制と糖新生抑制の関連を明らかにする。

研究成果の概要

コレステロール合成に関与するHMG-CoA還元酵素(HMGCR)およびスクアレン合成酵素の肝細胞特異的欠損マウスでは、肝機能障害に伴い、血糖が低下することを明らかにした。この血糖低下機序には肝臓の糖新生抑制が関与している可能性をしめした。RNA sequence法により、肝細胞特異的なHMGCR欠損マウス肝臓における、コレステロール合成抑制と糖新生抑制の連関にはあるマイクロRNAクラスターmiR-96/182/183の発現亢進が関与している可能性を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

コレステロール合成経路を抑制するHMG-CoA還元酵素(HMGCR)阻害薬スタチンによって、耐糖能が悪化することが 明らかになっており、コレステロール代謝と糖代謝の関連性が注目されている。この一方で、我々はコレステロール合成を肝臓で抑制すると血糖が低下し、この機序として、あるmicroRNAクラスターの高発現が肝糖新生を抑制させた可能性を示した。これは新たな糖新生抑制経路の発見、さらには新たな糖尿病治療薬の開発につながる研究成果であり社会的意義は大きいと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] A Novel Missense <i>MEN1</i> Mutation in a Sporadic Case of Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 Complicated with Papillary Thyroid Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Shibuya K, Ebihara K, Takahashi M, Kurashina T, Nagashima S, Okada K, Ishibashi S
  • 雑誌名: JMA Journal 巻: 6 号: 2 ページ: 216-219
  • DOI: 10.31662/jmaj.2022-0187
  • ISSN: 2433-328X, 2433-3298
  • 年月日: 2023-04-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retrospective Study of IDegLira, a New Fixed-Ratio Combination, in Japanese Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: Analysis of Background Factors Affecting Effectiveness After 6 Months of Treatment. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Morimoto J, Funazaki S, Tonezawa S, Takahashi A, Yoshida M, Nagashima S, Hara K
  • 雑誌名: J Clin Med Res 巻: 15 号: 8-9 ページ: 406-414
  • DOI: 10.14740/jocmr4995
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retrospective Analysis of the Effectiveness of Oral Semaglutide in Type 2 Diabetes Mellitus and Its Effect on Cardiometabolic Parameters in Japanese Clinical Settings (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Yoshida M, Funazaki S, Morimoto J, Tonezawa S, Takahashi A, Nagashima S, Masahiko K, Kiyoshi O, Hara K
  • 雑誌名: J Cardiovasc Dev Dis 巻: 10 号: 4 ページ: 176-176
  • DOI: 10.3390/jcdd10040176
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correction: Effectiveness and Safety of Once-Weekly Semaglutide in Japanese Patients with Type 2 Diabetes in Treatment Intensification: A Retrospective Observational Single-Center Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Yoshida M, Suzuki D, Funazaki S, Nagashima S, Masahiko K, Kiyoshi O, Hara K
  • 雑誌名: Diabetes Ther 巻: 14 号: 3 ページ: 619-620
  • DOI: 10.1007/s13300-022-01365-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness and Safety of Once-Weekly Semaglutide in Japanese Patients with Type 2 Diabetes in Treatment Intensification: A Retrospective Observational Single-Center Study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Yoshida M, Suzuki D, Funazaki S, Nagashima S, Masahiko K, Kiyoshi O, Hara K.
  • 雑誌名: Diabetes Ther. 巻: 13 号: 10 ページ: 1779-1788
  • DOI: 10.1007/s13300-022-01313-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of myeloid lipoprotein lipase exacerbates adipose tissue fibrosis with collagen VI deposition and hyperlipidemia in leptin-deficient obese mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Yamamuro D, Wakabayashi T, Takei A, Takei S, Nagashima S, Okazaki H, Ebihara K, Yagyu H, Takayanagi Y, Onaka T, Goldberg IJ, Ishibashi S.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 298 号: 9 ページ: 102322-102322
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102322
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sex-specific Association of Primary Aldosteronism With Visceral Adiposity. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hatano Y, Sawayama N, Miyashita H, Kurashina T, Okada K, Takahashi M, Matsumoto M, Hoshide S, Sasaki T, Nagashima S, Ebihara K, Mori H, Kario K, Ishibashi S
  • 雑誌名: J Endocr Soc 巻: 6 号: 8
  • DOI: 10.1210/jendso/bvac098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AAA-ATPase valosin-containing protein binds the transcription factor SREBP1 and promotes its proteolytic activation by rhomboid protease RHBDL4. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shibuya K, Ebihara K, Ebihara C, Sawayama N, Isoda M, Yamamuro D, Takahashi M, Nagashima S, Ishibashi S
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 298 号: 6 ページ: 101936-101936
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101936
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel mechanism of imeglimin‐mediated insulin secretion via the cADPR‐TRP channel pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Funazaki Shunsuke、Yoshida Masashi、Yamada Hodaka、Kakei Masafumi、Kawakami Masanobu、Nagashima Shuichi、Hara Kazuo、Dezaki Katsuya
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 号: 1 ページ: 34-41
  • DOI: 10.1111/jdi.13669
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leptin sensitizing effect of 1,3-butanediol and its potential mechanism (2021)
  • 著者名/発表者名: Masayo Isoda, Ken Ebihara, Nagisa Sawayama, Akiko Murakami, Chihiro Ebihara, Koji Shibuya, Akihito Takei, Shoko Takei, Tetsuji Wakabayashi, Daisuke Yamamuro , Manabu Takahashi, Shuichi Nagashima, Shun Ishibashi
  • 雑誌名: Sci Report 巻: 11 号: 1 ページ: 17691-17691
  • DOI: 10.1038/s41598-021-96460-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of insulinoma with hypoglycemia that was better managed with lanreotide than octreotide (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamaoka K, Nagashima S, Okada N, Sawayama N, Saito S, Takahashi M, Okada K, Endo K, Koizumi M, Sasanuma H, Ebihara K, Kasajima A, Fukushima N, Sata N, Ishibashi S.
  • 雑誌名: Clinical Case Reports 巻: 9 号: 5
  • DOI: 10.1002/ccr3.4118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Normal plasma apoB48 despite the virtual absence of apoB100 in a compound heterozygote with novel mutations in the MTTP gene. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Ozaki N, Nagashima S, Wakabayashi T, Iwamoto S, Ishibashi S.
  • 雑誌名: J Clin Lipidol. 巻: 15 号: 4 ページ: 569-573
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2021.04.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel SOX10 nonsense mutation in a patient with Kallmann syndrome and Waardenburg syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi Tetsuji、Takei Akihito、Okada Nobukazu、Shinohara Miki、Takahashi Manabu、Nagashima Shuichi、Okada Kenta、Ebihara Ken、Ishibashi Shun
  • 雑誌名: Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports 巻: 2021
  • DOI: 10.1530/edm-20-0145
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β-Cell-specific deletion of HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase causes overt diabetes due to reduction of β-cell mass and impaired insulin secretion. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takei Shoko, Nagashima Shuichi, Takei Akihito, Yamamuro Daisuke, Wakabayashi Tetsuji, Murakami Akiko, Isoda Masayo, Yamazaki Hisataka, Ebihara Chihiro, Takahashi Manabu, Ebihara Ken, Dezaki Katsuya, Takayanagi Yuki, Onaka Tatsushi, Fujiwara Ken, Yashiro Takashi, Ishibashi Shun
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 69 号: 11 ページ: 2352-2363
  • DOI: 10.2337/db19-0996
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Esterification of 4β-hydroxycholesterol and other oxysterols in human plasma occurs independently of LCAT (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamuro Daisuke、Yamazaki Hisataka、Osuga Jun-ichi、Okada Kenta、Wakabayashi Tetsuji、Takei Akihito、Takei Shoko、Takahashi Manabu、Nagashima Shuichi、Holleboom Adriaan G.、Kuroda Masayuki、Bujo Hideaki、Ishibashi Shun
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 巻: 61 号: 9 ページ: 1287-1299
  • DOI: 10.1194/jlr.ra119000512
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peripheral circadian rhythms in the liver and white adipose tissue of mice are attenuated by constant light and restored by time-restricted feeding (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamuro Daisuke、Takahashi Manabu、Nagashima Shuichi、Wakabayashi Tetsuji、Yamazaki Hisataka、Takei Akihito、Takei Shoko、Sakai Kent、Ebihara Ken、Iwasaki Yusaku、Yada Toshihiko、Ishibashi Shun
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 6 ページ: e0234439-e0234439
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0234439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long‐term efficacy of the sodium?glucose cotransporter?2 inhibitor, ipragliflozin, in a case of type?A insulin resistance syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagashima Shuichi、Wakabayashi Tetsuji、Saito Naoko、Takahashi Manabu、Okada Kenta、Ebihara Ken、Ishibashi Shun
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 11 号: 5 ページ: 1363-1365
  • DOI: 10.1111/jdi.13241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] マクロファージにおけるHMG-CoA還元酵素欠損 (2023)
  • 著者名/発表者名: 永島 秀一
  • 学会等名: 第55回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 膵 β 細胞の HMG-CoA 還元酵素欠損は膵 β 細胞の減少とインスリン分泌能の低下による 糖尿病を誘発する (2021)
  • 著者名/発表者名: 永島秀一
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 第41回日本肥満学会・第38回日本肥満症治療学会 (2021)
  • 著者名/発表者名: 永島 秀一
  • 学会等名: 脂肪組織マクロファージのHMG-CoA還元酵素は食事誘発性肥満のインスリン抵抗性を改善する
  • 招待講演