| 研究課題/領域番号 |
20K08895
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
荻原 健 順天堂大学, 医学部, 准教授 (60399772)
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| 研究分担者 |
宮塚 健 順天堂大学, 大学院医学研究科, 客員教授 (60622363)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | α細胞 / 膵発生 / 内分泌細胞 / グルカゴン / 糖尿病再生医療 / 糖尿病 / α細胞新生 / 内分泌細胞分化 / トランスクリプトーム解析 / heterogeneity / scRNA-seq |
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| 研究開始時の研究の概要 |
全ての糖尿病患者は膵β細胞の質的・量的異常に基づくβ細胞不全を合併する。このため、β細胞不全の病態解明、あるいはβ細胞再生を目指した研究が古くから行われてきた。 一方、グルカゴン産生細胞である膵α細胞の質的・量的異常もまた糖代謝異常の病態を修飾することが徐々に解明されているものの、α細胞新生、成熟の分子メカニズムに関しては、ほとんど明らかにされていない。本研究では我々が開発した新規レポーターマウスを用いて新生α細胞を顕微鏡下で観察するとともに、single-cell RNA sequencingを行うことにより、「α細胞がいつ、どこで生まれ、どのようにして成熟α細胞へと分化していくのか?」を1細胞レベルで解析する。
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| 研究成果の概要 |
近年、グルカゴン産生細胞である膵α細胞の質的・量的異常が糖代謝異常の病態を修飾することが解明されてきたが、α細胞新生、成熟の分子機構の詳細は未解明である。我々はα細胞分化を高時間分解能で解析するため、新生α細胞のみを標識できる “Gcg-Timer”マウスを作製した。flow cytometryの結果、α細胞新生が胎生期から生後数日までに生じ、1週齢以降は生じないことが明らかとなった。またRNA- sequencingの結果、新生α細胞には血管新生に関する遺伝子群が高発現していた。さらに組織学的検討の結果、α細胞新生は膵管・血管周囲の nicheで起こることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
糖代謝・アミノ酸代謝においてグルカゴンが重要な役割を担っていることが解明されているが、グルカゴン分泌の制御機構やグルカゴン産生細胞であるα細胞の発生・分化機構の詳細は未解明である。本研究はα細胞の新生・分化過程を高時間分解能で解析する世界初の研究である。α細胞新生が胎生期に特化した現象であること、そして膵管または血管近傍においてのみ起こることは、β細胞新生過程とほぼ同様の知見であり、膵内分泌細胞に共通した特性である可能性がある。また本研究で開発した高時間分解能の時空間解析は他の細胞系譜にも応用可能であり、器官形成の統合的理解に役立つ。
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