| 研究課題/領域番号 |
20K08899
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | (財)冲中記念成人病研究所 |
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研究代表者 |
竹下 章 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (20322646)
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| 研究分担者 |
竹内 靖博 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (50202164)
西岡 宏 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (60218120)
山田 正三 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (80260131)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | クッシング病 / USP8 / CYP3A4 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
クッシング病はACTH産生下垂体腺腫が原因である。良性の腫瘍にかかわらず、高コルチゾール血症により中心性肥満、高血圧、糖尿病、骨粗鬆症、虚血性心疾患、脳血管障害など多くの代謝障害を合併し、無治療な場合の予後は不良である。2015年にクッシング病の約3分の1の症例で脱ユビキチン化酵素USP8の体細胞変異が報告された。しかしながら変異がどのような機序でACTHの過剰分泌や腫瘍化に働くのかいまだ不明である。本研究ではUSP8変異のある腫瘍と変異のない腫瘍の遺伝子の発現と蛋白質の発現を網羅的に比較解析することで、USP8変異が作用する標的蛋白を同定しUSP8変異を介したクッシング病の病態を解明する。
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| 研究成果の概要 |
ACTH産生下垂体腫瘍のクッシング病では、脱ユビキチン化酵素USP8の体細胞変異が高率に認められる。しかしながらその分子機構は不明である。野生型WTと変異体MUTで遺伝子発現プロファイルを比較したところMUTはPRKACA、MAP3K5、MAPK13/14のMAPK系パスウェイやNPAS2、PER2、BMAL1等の時計遺伝発現の活性化が認められBMAL1とPRKACAの発現量にはR=0.77と高い相関が認められた。一方、プロテオミクス解析ではsynaptotagminなどACTHのエクソサイトーシスに関わる蛋白がmRNA発現とは独立して高発現していることが明らかとなった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
Cushing 病はACTH・コルチゾールの概日リズム消失を伴う過剰分泌を特徴とするが、USP8変異体では時計遺伝子の過剰発現が生じ、特定のMAPK系を活性化してPOMC発現を誘導する可能性があること、 またACTHの開口分泌機構を調節する蛋白の高発現がACTHの過剰分泌に関与している可能性が考えられた。このことは臨床的にも変異体は野生型に比べPOMC発現が高いことと合致している。しかしながらUSP8変異体の標的蛋白は未だ不明であり今後の解明が望まれる。
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