必須脂肪酸の脳内時空間的代謝経路の解明

• 研究課題/領域番号: 20K08900
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 柳田 圭介 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所・脂質生命科学研究部, 上級研究員 (00583882)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ドコサヘキサエン酸 / アラキドン酸 / 多価不飽和脂肪酸 / 脳機能障害 / リピドミクス

研究開始時の研究の概要

ドコサヘキサエン酸 (DHA) やアラキドン酸 (ARA)などの多価不飽和脂肪酸は食事からの摂取が必要な必須脂肪酸であり、主に生体膜中のリン脂質に存在する。特にDHAやARAは脳に豊富で、その機能に極めて重要である。しかし、その脳内輸送や分子形態を含む代謝の経路、その生理的意義などについてはほとんどわかっていない。
本研究は、血管から脳実質に取り込まれたDHAやARAなどの必須脂肪酸の脳内時空間的代謝経路を明らかにすることを目的とする。脳内DHA/ARAの低下は様々な脳機能障害に認められており、本研究の成果によりその欠乏や輸送異常による脳機能障害の分子基盤の解明につながることが期待される。

研究成果の概要

ドコサヘキサエン酸（DHA）やアラキドン酸（ARA) などの必須脂肪酸は特に脳に豊富に存在しその機能に極めて重要である。しかしその脳内輸送や分子形態を含む代謝の経路、その生理的意義などについては未解明であり、本研究では血管から脳実質に取り込まれた脂肪酸の脳内代謝経路を明らかにすることを目的とした。
研究の結果、脳血管内皮細胞に取り込まれたリゾホスファチジルコリン（LPC）はホスファチジルコリンに代謝されること、LPC以外の形態で脳実質に運ばれる脳内脂肪酸移行経路があることを明らかにした。さらにLPCの取り込みを起点とする脳血管内皮細胞特有の遺伝子発現調節機構の存在について新たに見いだした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

DHAやARAの脳への輸送機序やその生理的意義や必須脂肪酸の分子形態を含めた分子基盤の基礎的な理解は不足している。本研究成果により、これまで想定されていたリゾホスファチジルコリン（LPC）による脳への輸送経路とは独立した輸送機構の存在が示唆されたこと、LPCの取り込みが起点となる脳血管内皮細胞特有の遺伝子発現調節機構が同定されたことにより、今後のこの新規輸送経路の同定や遺伝子調節機構の詳細な解析を通じ、神経疾患や脳健康維持のための新しい治療/予防戦略への応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Dietary omega-3 fatty acid does not improve male infertility caused by lysophospholipid acyltransferase 3 (LPLAT3/AGPAT3) deficiency (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagata Katsuyuki、Kakizaki Yuusuke、Yanagida Keisuke、Arai Tetsuya、Nakano Kenta、Hamano Fumie、Goto Motohito、Okamura Tadashi、Shimizu Takao、Shindou Hideo
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 663 ページ: 179-185
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.04.043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid, a simple phospholipid with myriad functions (2023)
  • 著者名/発表者名: Yanagida Keisuke、Shimizu Takao
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: 246 ページ: 108421-108421
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2023.108421
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Constitutively active GPR43 is crucial for proper leukocyte differentiation (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyasato Sosuke、Iwata Kurumi、Mura Reika、Nakamura Shou、Yanagida Keisuke、Shindou Hideo、Nagata Yosuke、Kawahara Masahiro、Yamaguchi Satoshi、Aoki Junken、Inoue Asuka、Nagamune Teruyuki、Shimizu Takao、Nakamura Motonao
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 37 号: 1 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1096/fj.202201591r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell-trafficking impairment in disease-associated LPA6 missense mutants and a potential pharmacoperone therapy for autosomal recessive woolly hair/hypotrichosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yanagida Keisuke、Masago Kayo、Yasuda Daisuke、Hamano Fumie、Kurikawa Yoshitaka、Shimizu Takao、Ishii Satoshi
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 32 号: 5 ページ: 825-834
  • DOI: 10.1093/hmg/ddac244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bitter taste receptor T2R38 is expressed on skin-infiltrating lymphocytes and regulates lymphocyte migration (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara Moe、Sumida Hayakazu、Yanagida Keisuke、Miyasato Sosuke、Nakamura Motonao、Sato Shinichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 11790-11790
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15999-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Update and nomenclature proposal for mammalian lysophospholipid acyltransferases, which create membrane phospholipid diversity (2022)
  • 著者名/発表者名: Valentine William J.、Yanagida Keisuke、Kawana Hiroki、Kono Nozomu、Noda Nobuo N.、Aoki Junken、Shindou Hideo
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 298 号: 1 ページ: 101470-101470
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101470
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sphingosine‐1‐phosphate promotes tumor development and liver fibrosis in mouse model of congestive hepatopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawai H, Osawa Y, Matsuda M, Tsunoda T, Yanagida K, Hishikawa D, Okawara M, Sakamoto Y, Shimagaki T, Tsutsui Y, Yoshida Y, Yoshikawa S, Hashi K, Doi H, Mori T, Yamazoe T, Yoshio S, Sugiyama M, Okuzaki D, Komatsu H, Inui A, Tamura-Nakano M, Oyama C, Shindou H, Kusano H, Kage M, Ikegami T, Yanaga K, Kanto T
  • 雑誌名: Hepatology 巻: - 号: 1 ページ: 112-125
  • DOI: 10.1002/hep.32256
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sphingosine 1-Phosphate Receptor Signaling Establishes AP-1 Gradients to Allow for Retinal Endothelial Cell Specialization (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanagida Keisuke、Engelbrecht Eric、Niaudet Colin、Jung Bongnam、Gaengel Konstantin、Holton Kristina、Swendeman Steven、Liu Catherine H.、Levesque Michel V.、Kuo Andrew、Fu Zhongjie、Smith Lois E.H.、Betsholtz Christer、Hla Timothy
  • 雑誌名: Developmental Cell 巻: 52 号: 6 ページ: 779-793.e7
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2020.01.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] S1PR1 regulates the quiescence of lymphatic vessels by inhibiting laminar shear stress?dependent VEGF-C signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Geng Xin、Yanagida Keisuke、Akwii Racheal G.、Choi Dongwon、Chen Lijuan、Ho YenChun、Cha Boksik、Mahamud Md. Riaj、Berman de Ruiz Karen、Ichise Hirotake、Chen Hong、Wythe Joshua、Mikelis Constantinos M.、Hla Timothy、Srinivasan R. Sathish
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 5 号: 14
  • DOI: 10.1172/jci.insight.137652
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatic Levels of DHA-Containing Phospholipids Instruct SREBP1-Mediated Synthesis and Systemic Delivery of Polyunsaturated Fatty Acids (2020)
  • 著者名/発表者名: Hishikawa Daisuke、Yanagida Keisuke、Nagata Katsuyuki、Kanatani Ayumi、Iizuka Yoshiko、Hamano Fumie、Yasuda Megumi、Okamura Tadashi、Shindou Hideo、Shimizu Takao
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 9 ページ: 101495-101495
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101495
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Druggable Lysophospholipid Signaling Pathways (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanagida Keisuke、Valentine William J.
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology 巻: 1274 ページ: 137-176
  • DOI: 10.1007/978-3-030-50621-6_7
  • ISBN: 9783030506209, 9783030506216
• [学会発表] 遺伝子改変マウスにより迫る脳発達期ドコサヘキサエン酸の意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 柳田圭介, 叶谷愛弓, 菱川大介, 清水孝雄, 進藤英雄
  • 学会等名: 日本農芸化学会 2023年度大会, シンポジウム「非古典的栄養感知による恒常性制御」
• [学会発表] S1P-dependent transcriptional switch between physiological and pathological angiogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Yanagida
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conference, The Lysophospholipid and Related Mediators Conference: From Bench to Clinic
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] リゾリン脂質メディエーターの生理機能解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柳田圭介
  • 学会等名: 第93回 日本生化学会 (2020年度日本生化学会奨励賞受賞講演)
  • 招待講演
• [学会発表] 血管新生/成熟の協調的進行をもたらすスフィンゴシン1リン酸シグナリング (2020)
  • 著者名/発表者名: 柳田圭介
  • 学会等名: 第93回 日本生化学会