多発性内分泌腫瘍症１型におけるMEN1遺伝子のヘテロ接合性欠失機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K08901
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 小澤 厚志 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (10573496)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 遺伝子 / 腫瘍症候群 / マウス / 遺伝性腫瘍症候群 / 神経内分泌腫瘍 / モデルマウス

研究開始時の研究の概要

多発性内分泌腫瘍症１型(MEN1型)の原因遺伝子MEN1は癌抑制遺伝子であり、腫瘍発症機構はKnudsonのtwo-hit theoryに従うと考えられるが、詳細な腫瘍発症機構は不明のままである。私はMEN1の転写産物meninの共役蛋白である転写因子に着目した。meninとこの転写因子の共役結合破綻が、MEN1型での腫瘍発症の直接の契機となるとの仮説を立て、それを立証する実験を計画した。MEN1型の腫瘍の種々のプロセスで変動する遺伝子群を捉え、腫瘍化機構の解明や、内分泌腫瘍の診断、治療標的としての新たな分子マーカーの同定に発展することが期待される。

研究成果の概要

多発性内分泌腫瘍症１型（MEN１型）の原因遺伝子MEN1は癌抑制遺伝子と考えられているが、内分泌腺腫瘍化におけるMEN1遺伝子のヘテロ接合性の欠失（loss of heterozygosity: LOH）のメカニズムと、腫瘍形成過程におけるLOHの意義につき検討した。MEN1型における標的内分泌腺においては、LOH発症前の遺伝子プロファイルが、腫瘍形成後の遺伝子プロファイルと大きく異なっていた。また内分泌腺の腫瘍化において、MEN1遺伝子のLOHの起こり方は同一個体の腫瘍部においても均質でなく、またLOHの程度と、腫瘍の悪性度や機能獲得（ホルモン過剰分泌）とは相関がないことが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでMEN1型の腫瘍発症機構の研究としては、癌抑制遺伝子の機能破綻後の、すなわちLOHが生じた後の腫瘍組織を用いてMEN1の機能不全が腫瘍増殖に及ぼす影響について論ぜられた研究が主であったが、今回、私達は、MEN1型におけるLOH発症前の標的内分泌腺における遺伝子変動に着目して研究を遂行した。今後研究を発展させることでp53遺伝子、Rb遺伝子、APC遺伝子など他の癌抑制遺伝子にも共通するLOHの機構の解明につながる可能性がある。また、膵内分泌腫瘍化に関わる新規因子群や経路の詳細が解明されれば、膵内分泌腫瘍の診断、治療における新たな分子マーカーや、創薬のターゲットとなることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The Impact of Age- and Sex-Specific Reference Ranges for Serum Thyrotropin and Free Thyroxine on the Diagnosis of Subclinical Thyroid Dysfunction: A Multicenter Study from Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada Sayaka、Horiguchi Kazuhiko、Akuzawa Masako、Sakamaki Koji、Yamada Eijiro、Ozawa Atsushi、Kobayashi Isao、Shimomura Yohnosuke、Okamoto Yasuyuki、Andou Tetsuro、Andou Yoshitaka、Yamada Masanobu
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 33 号: 4 ページ: 428-439
  • DOI: 10.1089/thy.2022.0567
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal hypothyroidism is associated with M-opsin developmental delay (2022)
  • 著者名/発表者名: Saito Kazuma、Horiguchi Kazuhiko、Yamada Sayaka、Buyandalai Battsetseg、Ishida Emi、Matsumoto Shunichi、Yoshino Satoshi、Nakajima Yasuyo、Yamada Eijiro、Saito Tsugumichi、Ozawa Atsushi、Tajika Yuki、Akiyama Hideo、Yamada Masanobu
  • 雑誌名: Journal of Molecular Endocrinology 巻: 69 号: 3 ページ: 391-399
  • DOI: 10.1530/jme-22-0114
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Hypothalamic Paraventricular Nucleus Is the Center of the Hypothalamic?Pituitary?Thyroid Axis for Regulating Thyroid Hormone Levels (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo Yuri、Ozawa Atsushi、Kohno Daisuke、Saito Kazuma、Buyandalai Battsetseg、Yamada Sayaka、Horiguchi Kazuhiko、Nakajima Yasuyo、Shibusawa Nobuyuki、Harada Akihiro、Yokoo Hideaki、Akiyama Hideo、Sasaki Tsutomu、Kitamura Tadahiro、Yamada Masanobu
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 32 ページ: 105-114
  • DOI: 10.1089/thy.2021.0444
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TBC1D8B, a GTPase-activating protein, is a novel apoptosis inducer (2021)
  • 著者名/発表者名: OKADA Junichi、MATSUMOTO Shunichi、YAMADA Eijiro、SAITO Tsugumichi、OKADA Kazuya、WATANABE Takuya、NAKAJIMA Yasuyo、OZAWA Atsushi、YAMADA Masanobu、OHSHIMA Kihachi、OKADA Shuichi
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 42 号: 3 ページ: 95-102
  • DOI: 10.2220/biomedres.42.95
  • NAID: 130008049624
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpressed exocyst complex component 3-like 1 spontaneously induces apoptosis (2021)
  • 著者名/発表者名: MATSUMOTO Shunichi、OKADA Junichi、YAMADA Eijiro、SAITO Tsugumichi、OKADA Kazuya、WATANABE Takuya、NAKAJIMA Yasuyo、OZAWA Atsushi、OKADA Shuichi、YAMADA Masanobu
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 42 号: 3 ページ: 109-113
  • DOI: 10.2220/biomedres.42.109
  • NAID: 130008049622
  • 査読あり
• [雑誌論文] SFPQ associated with a co-activator for PPARγ, HELZ2, regulates key nuclear factors for adipocyte differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Katano-Toki Akiko、Yoshino Satoshi、Nakajima Yasuyo、Tomaru Takuya、Nishikido Ayaka、Ishida Emi、Horiguchi Kazuhiko、Saito Tsugumichi、Ozawa Atsushi、Satoh Tetsurou、Yamada Masanobu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 562 ページ: 139-145
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.05.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional Regulation of the Angptl8 Gene by Hepatocyte Nuclear Factor-1 in the Murine Liver. (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Ozawa A,Masuda S, Yoshino S, Ishida E, Kondo U, Horiguchi K,Isii S, Tomaru T Shibusawa N, Saito T, Yamada E, Nakajima Y, Matsumoto S, Katano-Toki A, Okada S, Satoh T, Yamada M.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 10 号: 1 ページ: 9999-9999
  • DOI: 10.1038/s41598-020-66570-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 多発性内分泌腫瘍の病態生理と臨床像 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 78巻増刊4 ページ: 841-847
• [雑誌論文] 間脳下垂体機能障害の診断と治療:疑わないと始まらない (2020)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志
  • 雑誌名: 内科 巻: 126 ページ: 591-596
• [学会発表] 内分泌総論（教育講演） (2022)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志
  • 学会等名: 第25回遺伝性腫瘍セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] エネルギー代謝調節機構におけるThyrotropin-Releasing Hormone (TRH)の役割（シンポジウム） (2022)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、近藤友里、渡邉琢也、河野大輔、北村忠弘、山田正信
  • 学会等名: 第42回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] A Case of Multiple Endocrine Neoplasia type 2A with malihnant paraganglioma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozawa A, Kondo Y, Horiguchi K, Yamada M
  • 学会等名: ENDO2022, Atlanta, GA, USA
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of the responsible region of TRH in the hypothalamus-pituitary-thyroid axis using Paraventricular nucleus-specific TRH dificient mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Ozawa A, Kohno D, Horiguchi K, Shibusawa N, Yokoo H, Kitamura T,Yamada M
  • 学会等名: ENDO2022, Atlanta, GA, USA
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive genetic analysis of TSH-secreting pituitary adenomas. (2022)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi K, Saito K, Battsetseg B, Takamizawa T, Ishida E, Matsumoto S, Yoshino S, Yamada E, Ozawa A, Yamaguchi R, Tosaka M, Yamada S, Yamada M
  • 学会等名: ENDO2022, Atlanta, GA, USA
  • 国際学会
• [学会発表] エネルギー代謝調節機構におけるThyrotropin-Releasing Hormone (TRH)の役割（シンポジウム） (2022)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、近藤友里、渡邉琢也、河野大輔、北村忠弘、山田正信
  • 学会等名: 第４２回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] エネルギー代謝調節機構におけるThyrotropin-Releasing Hormone (TRH)の役割: TRHノックアウトマウスの解析（シンポジウム） (2021)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、近藤友里、河野大輔、北村忠弘、山田正信
  • 学会等名: 第7回群馬大学生体調節研究所 内分泌代謝シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 内科医から見たMEN1に伴うPNETの症例のポイント（CPC） (2021)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術集会
  • 招待講演