コレステロールにより制御される長鎖非コードRNAの機能解析とその臨床応用

• 研究課題/領域番号: 20K08904
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 堀江 貴裕 京都大学, 医学研究科, 助教 (20565577)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 非コードRNA / 心血管代謝性疾患 / コレステロール / ノンコーディングRNA / 動脈硬化

研究開始時の研究の概要

ヒト遺伝子の蛋白となる領域はわずか2%程度であり、残りの領域から蛋白にならない多くの非コードRNAが作られている。200塩基長以上の長鎖非コードRNA(lncRNA)についてその重要性が明らかとなりつつある。理研のFANTOM5データ解析からは、ヒトには約28000のlncRNA が発現し、約70％が機能を有することが示唆されている。しかし、個々のlncRNAの働きはほとんどが明らかでない。本研究はこれらの機能を明らかにし、脂質代謝異常や動脈硬化疾患等への治療応用への橋渡しを行う事を目的とする。

研究成果の概要

ヒトゲノムの蛋白をコードする領域は2%程度であり、残りの領域からタンパク質をコードしない非コードRNA（non-coding RNA; ncRNA）が多く転写されている。短鎖ncRNAの一つであるmicroRNA研究の発展からこれらが生命現象や様々な病態に関与していることが明らかとなってきた。一方、200塩基長以上のncRNAである長鎖ncRNA（long non-coding RNA; lncRNA）に関しては、個々の機能が明らかとされているものはごくわずかである。本研究ではコレステロールに関わるlncRNAに注目して、その機能や役割を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

超高齢化社会を迎える日本において心筋梗塞や脳梗塞などの動脈硬化性疾患は重要な疾患であり、新規治療の開発は急務である。動脈硬化性疾患とコレステロール代謝は密接な関係があり、スタチンやPCSK9阻害剤などが開発されその有効性が示されている。本研究ではコレステロール代謝にかかわる新規lncRNAを見出し、その機能を明らかにする。それらを制御することによる新たな治療開発などの臨床応用につなげることを目的とする。本研究は新規治療標的としてのシーズに加え、次世代の研究領域の発展につながる可能性もあり、新規性・独自性に加えて医学・薬学さらには科学の発展への貢献も高いと考える

研究成果

• [雑誌論文] MicroRNA-33 maintains adaptive thermogenesis via enhanced sympathetic nerve activity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Nakao T, Miyasaka Y, Nishino T, Matsumura S, Nakazeki F, Ide Y, Kimura M, Tsuji S, Ruiz Rodriguez R, WatanabeT, Yamasaki T, Xu S, Otani C, Miyagawa S, Matsushita K, Sowa N, Omori A, Tanaka J, Nishimura C, Picciotto MR, Inoue H, Watanabe D, Nakamura K, Sasaki T, Kimura T, Ono K, et al.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 12 号: 1 ページ: 843-843
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21107-5
  • NAID: 120006958077
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional Non-coding RNAs in Vascular Diseases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Horie T, Baba O, Kimura M, Tsuji S, Ruiz Rodriguez R, Sawa M, Kimura T.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: in press 号: 22 ページ: 6315-6330
  • DOI: 10.1111/febs.15678
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LincRNA alleviates cardiac systolic dysfunction under pressure overload. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Tsuji S, Nishiga M, Izuhara M, Ito S, Nagao K, Horie T, Watanabe S, Koyama S, Kiryu H, Nakashima Y, Baba O, Nakao T, Nishino T, Sowa N, Miyasaka Y, Hatani T, Ide Y, Nakazeki F, Kimura M, Yoshida Y, Inada T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Commun Biol. 巻: 3 号: 1 ページ: 434-434
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01164-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Homeobox A4 suppresses vascular remodeling by repressing YAP/TEAD transcriptional activity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Horie T, Baba O, Ide Y, Tsuji S, Ruiz Rodriguez R, Watanabe T, Yamasaki T, Otani C, Xu S, Miyasaka Y, Nakashima Y, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: EMBO Reports 巻: 21 号: 4
  • DOI: 10.15252/embr.201948389
  • NAID: 120006936405
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ABLE-MET Investigators. Effects of Metformin on Left Ventricular Size and Function in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Results of a Randomized, Controlled, Multicenter, Phase IV Trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Wada H, Satoh-Asahara N, Inoue H, Uehara K, Funada J, Ogo A, Horie T, Fujita M, Shimatsu A, Hasegawa K.
  • 雑誌名: Am J Cardiovasc Drugs. 巻: 20 号: 3 ページ: 283-293
  • DOI: 10.1007/s40256-019-00381-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of collagen-derived peptides as markers of organ injury in patients with acute heart failure. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagao K, Tamura A, Sato Y, Hata R, Kawase Y, Kadota K, Horie T, Sowa N, Nishiga M, Ono K, Inada T, Tanaka M.
  • 雑誌名: Open Heart 巻: 7 号: 1 ページ: e001041-e001041
  • DOI: 10.1136/openhrt-2019-001041
  • 査読あり
• [学会発表] High-intensity statins work regardless of age. (Debate: Lipid Management: Is there Anything Beyond LDL?) (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie
  • 学会等名: 第84回 日本循環器学会
  • 招待講演
• [学会発表] miR-33b has more impact on the formation of insulin resistance and atherosclerosis than miR-33a. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Satoshi Koyama, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: 第84回 日本循環器学会
• [備考] 京都大学循環器内科 分子循環器グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/