| 研究課題/領域番号 |
20K08937
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
田中 智子 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員講師 (20822414)
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| 研究分担者 |
東 真弓 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10380453)
文野 誠久 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40405254)
田尻 達郎 九州大学, 医学研究院, 教授 (80304806)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 神経芽腫 / MEK阻害剤 / MAPK経路 / Hippo経路 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
進行神経芽腫は現在でも予後不良で，新規治療薬の開発が望まれる．
我々は先行研究でMEK阻害剤Trametinibの神経芽腫に対するin vitroおよびin vivoの治療効果を報告した．その後，臨床応用へ向けてヒトにおける腫瘍摘出後残存病変を模した微少残存病変マウスモデルを作成し，Trametinibを原発腫瘍存在下ではなく腫瘍摘出後の微少残存病変に対して投与することで生存期間を更に延長できることを確認した．
一方、長期投与するとTrametinib耐性となって腫瘍が再増大することも明らかとなった．
本研究では，耐性メカニズムを解明し，それに基づく適切な併用薬を選定し，治療プロトコルを確立する．
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| 研究実績の概要 |
本研究では，神経芽腫に対するTrametinibの抗腫瘍効果における課題としての薬剤耐性の克服を目的とし，耐性メカニズムを踏まえたうえでの併用薬の選定を主目的とする．
Trametinib投与によるYAPの発現および活性化が神経芽腫におけるTrametinib耐性獲得に強く影響しているとの報告があったことから，併用薬としてYAP阻害剤に着目した．in vitroでYAP阻害剤CA3の単剤での使用効果を確認したところ、NRAS変異神経芽腫細胞株であるSK-N-ASに対して単剤でも一定の増殖抑制効果を認めた．またCA3で治療した細胞株を使用してフローサイトメトリーを行うと，Trametinibでは確認されなかったアポトーシスも惹起されることが明らかとなった．
in vitroでCA3とTrametinibの短期間の併用効果を確認したところ，強い相乗効果を有することが確認できた．また，Trametinib/CA3併用療法において，CA3の投与量に比例してより腫瘍の増殖抑制が得られた．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
併用薬候補であるCA3の指摘投与量についての検証に時間を要した．今後，ヒトにおける腫瘍摘出後残存病変を模した微小残存病変モデルマウスを用いて， 本モデルに対するTrametinibとCA3を併用してin vivoでの抗腫瘍効果の検証を進めているが，モデルマウスの作成効率が低くやや遅れている．
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| 今後の研究の推進方策 |
神経芽腫術後局所微小残存病変を模した局所微小残存病変モデルマウスによるTrametinib単剤とTrametinib/YAP阻害剤CA3の併用効果の検討を行い，次期後療法モデルプロトコルの策定につなげていく.
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