| 研究課題/領域番号 |
20K08939
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 和歌山県立医科大学 |
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研究代表者 |
榎本 圭佑 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (30805750)
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| 研究分担者 |
大谷 真喜子 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (00795594)
玉川 俊次 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (40543781)
熊代 奈央子 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (50746435)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | Glut1 / LAT1 / glut1 / 二重阻害 / アミノ酸トランスポーター / 甲状腺癌 / 分子標的治療 / 甲状腺未分化癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
甲状腺未分化癌は、極めて予後不良な高悪性度癌の一つである。我々は過去に甲状腺未分化癌においてアミノ酸トランスポーター：LAT1が過剰発現しており、LAT1阻害による新規分子標的治療の可能性を示した。その中で、偶然にもグルコーストランスポーター・Glut1阻害によりLAT1が更に過剰発現することを発見した。本研究は、予後が極めて不良である甲状腺未分化癌に対して、LAT1阻害にGlut1阻害を加えることで相乗効果が期待でき、二重阻害による革新的なコンセプトの分子標的治療の可能性を探索する。
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| 研究成果の概要 |
甲状腺未分化癌・細胞株を用い、各種グルコーストランスポーター阻害剤とLAT1の投与による相互作用による分子標的治療と、上流シグナルであるHIF2aの関連を探索した。
細胞増殖試験では、LAT1阻害とGlut1阻害を併用で強く腫瘍の増殖を抑えた。MIB1の発現低下を認めた。ウェスタンブロットは、Glut1阻害でLAT１発現、逆にLAT1阻害でGlut1発現が細胞株により結果が異なった。HIF2aをmiRNAでノックダウンした所、LAT1の発現低下と腫瘍増殖の低下を認めた。
LAT1とGlut1の二重阻害が癌の制御に結び付く可能性を証明した。HIF2aのメカニズムを介している可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
甲状腺未分化癌は、１年生存率が30%以下の極めて予後不良な高悪性度癌の一つである。治療法は外科的治療に加え、近年開発がすすむ分子標的治療が行われる。分子標的治療は単剤使用で、耐性を生じる為、数年は病状を安定させるもその後は増悪が予想される。本研究を通じ、甲状腺未分化癌の二重阻害による新しい治療方法を模索する事が出来た。
今までに無いメカニズムからの癌細胞制御の結果から、新しい治療を求めている甲状腺未分化癌患者にとって非常に有意義である。一連の研究から得られた知見で、今後の橋渡し研究を経て臨床薬剤の開発、治験へと結び付く可能性があると考えられる。
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