| 研究課題/領域番号 |
20K08948
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
原田 成美 東北大学, 大学病院, 助教 (70547413)
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| 研究分担者 |
石田 孝宣 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00292318)
古本 祥三 東北大学, サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター, 教授 (00375198)
鈴木 貴 東北大学, 医学系研究科, 教授 (10261629)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | 乳癌 / アミノ酸代謝 / LAT1 / 分子イメージング / ミトコンドリアダイナミクス / 食道癌 / 内分泌療法耐性 / 化学療法耐性 / ミトコンドリア代謝 / メタボローム解析 / 内分泌療法 / 化学療法 / 薬剤耐性 / アミノ酸トランスポーター |
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| 研究開始時の研究の概要 |
癌細胞代謝は糖代謝が中心を担うとされるが、術前化学療法により糖代謝が消失した症例であってもその半数に腫瘍が残存していることから、癌細胞が生存のために代替となる代謝経路を利用している可能性がある。我々は、乳腺組織を用いたメタボローム解析にてて多くのアミノ酸濃度が上昇していることを明らかにし、さらにアミノ酸トランスポーター：LAT1の乳発現が薬剤抵抗性と相関することも発見した。これは、LAT1を介したアミノ酸の供給が乳癌の生存と薬剤反応特性を規定する可能性を示唆する。本研究では、LAT1依存性アミノ酸代謝と化学療法との関連性を解明することで、その代謝変化が薬剤感受性におよぼす影響を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
癌細胞には高い増殖能を維持するための糖代謝経路が存在し、この現象は代謝リプログラミングと呼ばれ、FDG-PETに応用されてきた。しかし、糖代謝以外にも様々な代謝経路が存在するとされ、我々はLAT1 を介したアミノ酸代謝経路に着目した。乳癌組織では、LATIの発現が化学療法・内分泌療法への耐性に関与し、また予後との相関も見られたことから、LAT1阻害薬が新規の治療選択となることが示唆された。また、アミノ酸を標識したトレーサー(18F-FET) が、LAT1を介して取り込まれることが明らかとなり、生体内でLAT１の発現を確認できる画像診断への応用への可能性も示された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
乳癌における代謝リプログラミングについては、糖代謝の報告が多く画像診断には利用されているものの、治療標的としての研究報告は少ない。本研究では、LAT1を介したアミノ酸代謝に着目し、乳癌においてその発現が薬剤耐性を惹起し予後不良となることが明らかとなり、LAT1を標的とする治療戦略が新たな選択肢になると考えられた。さらに、すでに胆道癌で臨床試験が行われているLAT1阻害薬(JOH203）は、in vitroで乳癌細胞の増殖抑制効果があることを示し、薬剤耐性乳癌における新規治療としの期待がもたれる。
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