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糖代謝非依存性乳がんにおける診断・治療の一体化戦略の構築:アミノ酸代謝に着眼して

研究課題

研究課題/領域番号 20K08948
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
研究機関東北大学

研究代表者

原田 成美  東北大学, 大学病院, 助教 (70547413)

研究分担者 石田 孝宣  東北大学, 医学系研究科, 教授 (00292318)
古本 祥三  東北大学, サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター, 教授 (00375198)
鈴木 貴  東北大学, 医学系研究科, 教授 (10261629)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
キーワード乳癌 / アミノ酸代謝 / LAT1 / 分子イメージング / ミトコンドリアダイナミクス / 食道癌 / 内分泌療法耐性 / 化学療法耐性 / ミトコンドリア代謝 / メタボローム解析 / 内分泌療法 / 化学療法 / 薬剤耐性 / アミノ酸トランスポーター
研究開始時の研究の概要

癌細胞代謝は糖代謝が中心を担うとされるが、術前化学療法により糖代謝が消失した症例であってもその半数に腫瘍が残存していることから、癌細胞が生存のために代替となる代謝経路を利用している可能性がある。我々は、乳腺組織を用いたメタボローム解析にてて多くのアミノ酸濃度が上昇していることを明らかにし、さらにアミノ酸トランスポーター:LAT1の乳発現が薬剤抵抗性と相関することも発見した。これは、LAT1を介したアミノ酸の供給が乳癌の生存と薬剤反応特性を規定する可能性を示唆する。本研究では、LAT1依存性アミノ酸代謝と化学療法との関連性を解明することで、その代謝変化が薬剤感受性におよぼす影響を明らかにする。

研究成果の概要

癌細胞には高い増殖能を維持するための糖代謝経路が存在し、この現象は代謝リプログラミングと呼ばれ、FDG-PETに応用されてきた。しかし、糖代謝以外にも様々な代謝経路が存在するとされ、我々はLAT1 を介したアミノ酸代謝経路に着目した。乳癌組織では、LATIの発現が化学療法・内分泌療法への耐性に関与し、また予後との相関も見られたことから、LAT1阻害薬が新規の治療選択となることが示唆された。また、アミノ酸を標識したトレーサー(18F-FET) が、LAT1を介して取り込まれることが明らかとなり、生体内でLAT1の発現を確認できる画像診断への応用への可能性も示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

乳癌における代謝リプログラミングについては、糖代謝の報告が多く画像診断には利用されているものの、治療標的としての研究報告は少ない。本研究では、LAT1を介したアミノ酸代謝に着目し、乳癌においてその発現が薬剤耐性を惹起し予後不良となることが明らかとなり、LAT1を標的とする治療戦略が新たな選択肢になると考えられた。さらに、すでに胆道癌で臨床試験が行われているLAT1阻害薬(JOH203)は、in vitroで乳癌細胞の増殖抑制効果があることを示し、薬剤耐性乳癌における新規治療としの期待がもたれる。

報告書

(5件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2024 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Mitochondrial dynamics as a novel treatment strategy for triple‐negative breast cancer2024

    • 著者名/発表者名
      Wang Yuechen、Harada‐Shoji Narumi、Kitamura Narufumi、Yamazaki Yuto、Ebata Akiko、Amari Masakazu、Watanabe Mika、Miyashita Minoru、Tada Hiroshi、Abe Takaaki、Suzuki Takashi、Gonda Kohsuke、Ishida Takanori
    • 雑誌名

      Cancer Medicine

      巻: 13 号: 2 ページ: 6987-6987

    • DOI

      10.1002/cam4.6987

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Targeting Amino Acid Metabolic Reprogramming via L-Type Amino Acid Transporter 1 (LAT1) for Endocrine-Resistant Breast Cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Shindo Haruhiko、Harada-Shoji Narumi、Ebata Akiko、Sato Miku、Soga Tomoyoshi、Miyashita Minoru、Tada Hiroshi、Kawai Masaaki、Kosaka Shinkichi、Onuki Koji、Usami Shin、Furumoto Shozo、Hayashi Shinichi、Abe Takaaki、Suzuki Takashi、Ishida Takanori、Sasano Hironobu
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 13 号: 17 ページ: 4375-4375

    • DOI

      10.3390/cancers13174375

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] L-type amino acid transporter 1 is associated with chemoresistance in breast cancer via the promotion of amino acid metabolism2021

    • 著者名/発表者名
      Sato Miku、Harada-Shoji Narumi、Toyohara Takafumi、Soga Tomoyoshi、Itoh Masatoshi、Miyashita Minoru、Tada Hiroshi、Amari Masakazu、Anzai Naohiko、Furumoto Shozo、Abe Takaaki、Suzuki Takashi、Ishida Takanori、Sasano Hironobu
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 589-589

    • DOI

      10.1038/s41598-020-80668-5

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 乳癌転移・再発巣における代謝リプログラミングの評価2023

    • 著者名/発表者名
      原田 成美, 江幡 明子, 山崎 有人, 多田 寛, 宮下 穰, 濱中 洋平, 佐藤 未来, 本成 登貴和, 柳垣 美歌, 角掛 聡子, 山崎 あすみ, 石田 孝宣
    • 学会等名
      第31回日本乳癌学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Metastatic potential of the somatic alteration associated with TCA-cycle in breast cancer.2023

    • 著者名/発表者名
      Narumi Harada-shoji, Hiroshi Tada, , Minoru Miyashita, Yohei Hamanaka, Akiko Ebata, Miku Sato, Takanori Ishida
    • 学会等名
      ESMO Congress 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] メタボローム解析とトランスポーター発現からみた乳癌サブタイプ別代謝特性2022

    • 著者名/発表者名
      原田 成美, 江幡 明子, 進藤 晴彦, 多田 寛, 宮下 穰, 濱中 洋平, 小坂 真吉, 柳垣 美歌, 角掛 聡子, 本成 登貴和, 石田孝宣
    • 学会等名
      第30回日本乳癌学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 乳癌におけるグルタチオン代謝の意義2021

    • 著者名/発表者名
      原田 成美, 江幡 明子, 佐藤 未来, 進藤 晴彦, 多田 寛, 宮下 穰, 濱中 洋平, 佐藤 章子, 角掛 聡子, 本成 登貴和, 鈴木 貴, 石田 孝宣
    • 学会等名
      第29回 日本乳癌学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 内分泌療法耐性乳癌における代謝の変化2021

    • 著者名/発表者名
      進藤 晴彦, 原田 成美, 多田 寛, 宮下 穣, 濱中 洋平, 佐藤 章子, 江幡 明子, 本成 登貴和, 金井 綾子, 柳垣 美歌, 角掛 聡子, 鈴木 貴, 海野 倫明, 亀井 尚, 石田 孝宣
    • 学会等名
      第121回 日本外科学会定期学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 原田 成美, 江幡 明子, 佐藤 未来, 進藤 晴彦, 中川 紗紀, 佐藤 章子, 濱中 洋平, 多田 寛, 曽我 朋義, 石田 孝宣2020

    • 著者名/発表者名
      メタボローム解析を用いた乳癌サブタイプ別代謝プロファイルの解明と新規標的の可能性
    • 学会等名
      第28回日本乳癌学会総会プログラム
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 佐藤 未来, 原田 成美, 伊藤 正敏, 甘利 正和, 鈴木 貴, 笹野 公伸, 石田 孝宣2020

    • 著者名/発表者名
      乳癌術前化学療法におけるアミノ酸代謝の重要性と新規治療標的としての可能性
    • 学会等名
      第28回日本乳癌学会総会プログラム
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 佐藤 未来, 原田 成美, 宮下 穰, 甘利 正和, 蘇我 朋義, 鈴木 貴, 内藤 剛, 海野 倫明, 亀井 尚, 笹野 公伸, 石田 孝宣2020

    • 著者名/発表者名
      乳癌におけるアミノ酸代謝の重要性と新規治療標的としての可能性
    • 学会等名
      第120回日本外科学会定期学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 原田 成美, 佐藤 未来, 多田 寛, 宮下 穰, 濱中 洋平, 江幡 明子, 中川 紗紀, 曽我 朋義, 内藤 剛, 海野 倫明, 亀井 尚, 石田 孝宣2020

    • 著者名/発表者名
      メタボロミクスを用いたAI耐性乳癌の代謝特性の解明
    • 学会等名
      第120回日本外科学会定期学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2025-01-30  

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