| 研究課題/領域番号 |
20K08960
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
内田 博喜 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (30448550)
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| 研究分担者 |
三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
江口 英利 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90542118)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
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| キーワード | がんゲノム医療 / 代謝産物 / iMPAQT法 / メタボローム法 / タフターゲット / BCAA / mTOR / BCAT1 / 中立進化 / 代謝産物における多様性の喪失 / オミックス解析 / 肝内胆管癌 / 進化解析 / 癌代謝 / 肝内胆管がん / 免疫寛容 / がん代謝 / 分子標的治療 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
われわれは先行研究で肝内胆管癌10例各々の原発巣から3-9か所、非癌部組織1か所のWES、RNA Seq、タンパク定量(代謝酵素)、代謝産物データを有するが、本研究では特に免疫寛容を創出する代謝産物生成機序を包括的に解析し同定・検証する。具体的にはゲノム進化系統樹の「幹：クローナル」変異を選出。次にRNASeqの発現profileのうちゲノム変異と相関する遺伝子を注目。さらに免疫寛容誘導の代謝産物を抽出。３者を満たす変異遺伝子を同定し、胆管がん株化細胞への同変異導入によるin vitro, in vivo解析により、RNAおよび代謝産物プロファイルの再現性を確認する。
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| 研究成果の概要 |
我々は肝内胆管癌(ICC)の進化を解明し、ICC発症に関連する代謝経路を調査することを目的とした。腫瘍サンプルと正常サンプルについてオミックス解析を実施した。その結果、1例ごとに異なるドライバー遺伝子を持つICCの腫瘍内不均一性が中立的な進化を示すことが示された。BCAT1 と BCAT2 の過剰発現は、「Val Leu Ile 分解経路」の関与を示唆した。ICCでは、分枝鎖アミノ酸などのユビキタスな代謝物が蓄積し、がんの予後に悪影響を及ぼすことが知られている。我々は、この代謝経路が全症例でほぼユビキタスに変化しており、腫瘍の進行に重要な役割を果たし新たな治療標的になり得ることを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
がん治療における重要な課題のひとつは治療抵抗性の克服である。標準治療を終えた症例についてはがんゲノム医療が実装化され、アクショナブル変異が同定された症例には確かに有用性は示している。しかしゲノム変異の症例間・腫瘍内多様性など創薬困難な変異が対象となることが多く薬剤到達率は低く治療抵抗性の克服には到っていない。したがって、がん薬剤到達率を高めるために、ゲノム変異ではない全く新しいアプローチで治療標的を探索することが求められている。われわれの研究によりゲノム変異よりもセントラルドグマの上層階にある転写産物あるいは蛋白そして代謝産物に注目して治療標的を探索することが重要であることを示した。
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