| 研究課題/領域番号 |
20K08970
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 東京医科大学 |
|---|
研究代表者 |
風間 宏美 東京医科大学, 医学部, 助手 (00339350)
|
|---|
| 研究分担者 |
川原 玄理 東京医科大学, 医学部, 准教授 (40743331)
宮原 か奈 東京医科大学, 医学部, 講師 (90532391)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
|
|---|
| キーワード | 乳癌細胞 / 小胞体ストレス / ROS / HDAC6 / プロテアソーム / アグリソーム / ユビキチン / 活性酸素 / 活性酸素種 / オートファジー / 乳がん / アポトーシス / ヒストン脱アセチル化酵素６ / 乳がん細胞 / ERストレス |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
転移・再発乳癌に対する新規治療法の開発を目指して以下に従って実施する。
①アグリソーム定量解析法を確立し，アグリソーム形成阻害効果の比活性の高い薬剤を既存薬を中心に探索する。
② 応募者が既に確立したERストレス定量解析を用いて①で同定されたアグリソーム阻害剤とプロテアソーム阻害剤/オートファジー阻害剤の各薬剤コンビネーションにおけるERストレス負荷とアポトーシス誘導能を検証し，細胞死誘導の至適条件を決定する。
③zebrafish xenograft法と上記のERストレス定量解析法を融合させ，②で確認された薬剤コンビネーションのin vivo治療効果を検討する。
|
| 研究成果の概要 |
難治性乳癌胞株であるMDA-MB231に、実臨床で使用されているプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブ(BTZ)と、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤であるリコリノスタット(RCS)を同時に添加すると、単剤添加と比較して相乗的な殺細胞効果を認めた。小胞体（ER）ストレス経時的定量解析法とWB解析から、2剤併用で顕著にERストレス負荷が増大し、それに伴い細胞死も増加していた。また2剤併用によりROS産生が顕著に上昇した。以上より、両薬剤併用において、ROS産生亢進とERストレス負荷が相互に連関して、強力な乳癌細胞死を誘導していると考えられた。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
転移・再発乳癌は極めて難治性で、新たな治療法や新薬の開発が望まれている。しかし新薬の開発には莫大な予算・時間・リスクが伴い、前臨床から第I～III相臨床試験を経て承認に至る確率は極めて低い。本研究では乳癌細胞に、既存薬のコンビネーションにより、ERストレス負荷をかけ、かつ強力な殺細胞効果を示し、そのメカニズムの一端を明らかにした。この結果を基に、難治性乳癌の治療成績の向上ならびに他の癌細胞でも応用することが出来れば、費用対効果および社会貢献度は極めて高いと考えられる。
|
