肝胆膵領域のがん間質の線維化についての解析 新たなバイオマーカーや治療標的の探索

• 研究課題/領域番号: 20K08996
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
• 研究機関: 同志社大学
• 研究代表者: 祝迫 惠子 同志社大学, 生命医科学部, 教授 (70625300)
• 研究分担者: 趙 向東 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 特定助教 (00444464) ; 瀬尾 智 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (70646546)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 線維化 / 肝内胆管癌 / 癌免疫 / 腫瘍浸潤リンパ球 / 肝内胆管がん / がん

研究開始時の研究の概要

肝胆膵領域のがん組織の多くは「がん間質の線維化」という共通した病理組織学的所見があることから、がん間質に存在する筋線維芽細胞や免疫細胞について、形態学的、分子生物学的解析を行い、その役割や相互作用を明らかにする。さらに、がん間質に豊富に存在する細胞外基質について、その由来と構成を解析し、がんの増生に与える影響について検討する。がん組織の性状を詳細に解析し、予後との関連を検証することで、バイオマーカーや治療標的を見出すことができる可能性があり、肝胆膵領域のがんの長期予後を改善することが期待される。

研究成果の概要

肝胆膵領域のがん組織は「がん間質の線維化」という共通した病理組織学的所見が認められる。肝原発の悪性腫瘍のうち、がん間質の線維化が高度な肝内胆管がんについて、がん間質のコラーゲン組織と浸潤する免疫細胞を免疫組織学的に解析し、予後との関連を検討した。肝内胆管がんのがん間質に増生するコラーゲンは、type1と３が主体であり、正常肝組織と比較するとtype3の割合が高かったが予後との相関は認められなかった。リンパ球の組織面積当たりの浸潤細胞数は、多いほど予後（全生存、無再発生存）良好であった。肝内胆管がんに対するがん免疫療法は標準治療となっていないが、手術時にがん免疫が誘導されていると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

予後不良な肝臓原発のがんである肝内胆管がんには、手術以外に有効な治療法がない。手術で切除された癌の組織を性状解析することにより、治療標的を見出し、有効な治療法開発につなげることを目的として行われた研究である。近年、新たながんの治療法として確立された免疫チェックポイント阻害薬の有効性について、薬物ががん細胞に辿り着くのを阻害すると考えられている間質の線維の状態や免疫チェックポイント阻害薬によって賦活化されるキラーT細胞の存在などを明らかにした。線維化は予後不良因子ではなく、キラーT細胞の浸潤が多いほど予後が良好であったことから、肝内胆管がんに対してもがん免疫療法が適応となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] The Role of Mesothelin in Activation of Portal Fibroblasts in Cholestatic Liver Injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishio Takahiro、Koyama Yukinori、Fuji Hiroaki、Ishizuka Kei、Iwaisako Keiko、Taura Kojiro、Hatano Etsuro、Brenner David A.、Kisseleva Tatiana
  • 雑誌名: Biology 巻: 11 号: 11 ページ: 1589-1589
  • DOI: 10.3390/biology11111589
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Suppression of intrahepatic cholangiocarcinoma cell growth by <scp>SKI</scp> via upregulation of the <scp>CDK</scp> inhibitor p21 (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawamura E、Matsubara T、Daikoku A、et al.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 12 号: 12 ページ: 2122-2135
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13489
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In situ vaccination using unique TLR9 ligand K3-SPG induces long-lasting systemic immune response and synergizes with systemic and local immunotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada H, Takahashi K, Yaku H, Kobiyama K, Iwaisako K, Zhao X, Shiokawa M, Uza N, Kodama Y, Ishii KJ, Seno H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12 号: 1 ページ: 2132-2132
  • DOI: 10.1038/s41598-022-05702-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alteration of the immune environment in bone marrow from children with recurrent B cell precursor acute lymphoblastic leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Mikami Takashi、Ogawa Seishi, et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 1 ページ: 41-52
  • DOI: 10.1111/cas.15186
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel mouse model for cholestasis‐induced liver fibrosis resolution by cholecystojejunostomy (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Kenji、Taura Kojiro、Iwaisako Keiko、Masano Yuki、Uemoto Yusuke、Kimura Yusuke、Nam Nguyen Hai、Nishino Hiroto、Ikeno Yoshinobu、Okuda Yukihiro、Nishio Takahiro、Yamamoto Gen、Seo Satoru、Uemoto Shinji
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: - 号: 9 ページ: 2493-2500
  • DOI: 10.1111/jgh.15406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sinusoidal Obstruction Syndrome Promotes Liver Metastatic Seeding of Colorectal Cancer Cells in a Rat Model. Anticancer Res. 2021;41(4):1803-1810. doi: 10.21873/anticanres.14946. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishino H, Okuno M, Seo S, Toda R, Yoshino K, Kasai Y, Satoh M, Iwaisako K, Taura K, Hatano E.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 41(4) 号: 4 ページ: 1803-1810
  • DOI: 10.21873/anticanres.14946
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] On-tissue polysulfide visualization by surface-enhanced Raman spectroscopy benefits patients with ovarian cancer to predict post-operative chemosensitivity (2021)
  • 著者名/発表者名: Honda Kazufumi、Hishiki Takako、Yamamoto Sohe、Naito Yoshiko、Matsuura Tomomi、Iwaisako Keiko、Masui Toshihiko、Sakuma Tomohiro、Matsubara Osamu、Huang Wilber、Ida Tomoaki、Akaike Takaaki、Masugi Yohei、Sakamoto Michiie、Kato Tomoyasu、Kabe Yasuaki、Suematsu Makoto
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 41 ページ: 101926-101926
  • DOI: 10.1016/j.redox.2021.101926
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunotherapy-based targeting of MSLN + activated portal fibroblasts is a strategy for treatment of cholestatic liver fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishio T, Koyama Y, Liu X, Rosenthal SB, Yamamoto G, Fuji H, Baglieri J, Li N, Brenner LN, Iwaisako K, Taura K, Hagood JS, LaRusso NF, Bera TK, Pastan I, Brenner DA, Kisseleva T.
  • 雑誌名: PNAS 巻: 118(29) 号: 29
  • DOI: 10.1073/pnas.2101270118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gene expression profiles of liver cancer cell lines reveal two hepatocyte-like and fibroblast-like clusters (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama Keita、Asagiri Masataka、Sugimoto Masahiro、Tsushima Hiraki、Seo Satoru、Taura Kojiro、Uemoto Shinji、Iwaisako Keiko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 2 ページ: 0245939-0245939
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0245939
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Utility of Mac‐2 Binding Protein Glycosylation Isomer to Evaluate Graft Status After Liver Transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Yusuke、Taura Kojiro、Hai Nam Nguyen、Uemoto Yusuke、Yoshino Kenji、Ikeno Yoshinobu、Okuda Yukihiro、Nishio Takahiro、Yamamoto Gen、Tanabe Kazutaka、Koyama Yukinori、Anazawa Takayuki、Fukumitsu Ken、Ito Takashi、Yagi Shintaro、Kamo Naoko、Seo Satoru、Iwaisako Keiko、Hata Koichiro、Imai Takumi、Uemoto Shinji
  • 雑誌名: Liver Transplantation 巻: 27 号: 3 ページ: 403-415
  • DOI: 10.1002/lt.25870
  • 査読あり
• [雑誌論文] Traditional Chinese Medicine Fuzheng Huayu Prevents Development of Liver Fibrosis in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Jiang Chunyan、Iwaisako Keiko、Cong Min、Diggle Karin、Hassanein Tarek、Brenner David A、Kisseleva Tatiana
  • 雑誌名: Archives of Clinical and Biomedical Research 巻: 04 号: 05
  • DOI: 10.26502/acbr.50170125
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Extent of liver resection is associated with incomplete liver restoration and splenomegaly a long period after liver resection (2020)
  • 著者名/発表者名: Nam Nguyen Hai、Taura Kojiro、Kimura Yusuke、Uemoto Yusuke、Yoshino Kenji、Fukumitsu Ken、Ishii Takamichi、Seo Satoru、Iwaisako Keiko、Uemoto Shinji
  • 雑誌名: Surgery 巻: 168 号: 1 ページ: 40-48
  • DOI: 10.1016/j.surg.2020.02.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytotoxic T lymphocytes regenerated from iPS cells have therapeutic efficacy in a patient-derived xenograft solid tumor model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kashima S, Maeda T, Masuda K, Nagano S, Inoue T, Takeda M, Kono Y, Kobayashi T, Saito S, Higuchi T, Ichise H, Kobayashi Y, Iwaisako K, Terada K, Agata Y, Nakamura K, Saito M, Narita S, Ogawa O, Habuchi T, Kawamoto H.
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 4 ページ: 100998-100998
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.100998
  • NAID: 120006826710
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The association of regulatory T cells with tumor infiltrationg lymphocytes and fibrosis in non-HCC liver cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fuji H, Iwaisako K, Ohkubo S, Seo S, Taura K, Asagiri M, Sakaguchi N, Sakaguchi S, Kisseleva T, Brebber D, Hatano E.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Oral administration of IgA attenuates cholestatoc liver injury via microbiota modulation in mice. AASLD The Liver Meeting, 2021/11/12-15, 国外, ポスター. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsushima H, Zhao X, Ohkubo S, Hatano E, Shinkura R, Iwaisako K.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] FOLFOX誘導性マイクロミニブタSOSモデルにおける肝障害と神経障害についての検証ならびにリコモジュリンを併用した予防モデルに関する検証 (2021)
  • 著者名/発表者名: 戸田怜、瀬尾智、堀佑太郎,、上本裕介、森野甲子郎、楊知明、奥野将之、佐藤元彦、荻原孝史、中川俊作、松井宏行、新井康之、中川貴之、祝迫惠子、川口博明、鶴山竜昭、波多野悦朗、田浦康二朗.
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 外科医が行う臓器保存の研究とその副次的効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 金光瑛彰、趙向東、祝迫惠子、八木真太郎、萩原正敏
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 肝細胞株は遺伝子発現プロファイルによって肝細胞様と線維芽細胞様の2つのクラスターに分けられる對馬啓、藤浩明、大久保咲希、祝迫惠子. 第80回日本癌学会学術総会, 2021/9/30-10-2, 国内, ポスター. (2021)
  • 著者名/発表者名: 對馬啓、藤浩明、大久保咲希、祝迫惠子
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肝内胆管癌における免疫細胞浸潤と予後との関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大久保咲希、藤浩明、對馬啓、祝迫惠子
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 膵癌における所属リンパ節でのCD169陽性マクロファージの発現と予後との関連の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小濱仁志、祝迫惠子
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会