マイクロサテライト不安定性大腸癌の予後不良化メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20K09028
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山本 陽子 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (30376644)
• 研究分担者: 石原 聡一郎 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00376443) ; 河津 正人 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ 細胞治療開発研究部, 部長 (20401078)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: マイクロサテライト不安定性 / 大腸癌 / MSI-H / MLH1メチル化 / POLE

研究開始時の研究の概要

高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)大腸癌はマイクロサテライト安定性(MSS)大腸癌に比べ予後が良いとされているが、MSI-H大腸癌の中でもDNAミスマッチ修復遺伝子の１つであるMLH1遺伝子プロモーターのメチル化に起因した群はMSI-H大腸癌全体の約2/3と大多数を占め再発後の予後が不良である。そこで本研究では、MSI-H大腸癌の臨床検体および検体から樹立したオルガノイドを用いてMSI-H大腸癌の予後不良化メカニズムの解明を目指す。

研究実績の概要

高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)大腸癌はマイクロサテライト安定性(MSS)大腸癌に比べ予後が良いとされているが、MSI-H大腸癌の中でもDNAミスマッチ修復遺伝子の1つであるMLH1遺伝子プロモーターのメチル化に起因した群はMSI-H大腸癌全体の約2/3と大多数を占め再発後の予後が不良である。また、MSI-H癌では免疫チェックポイント阻害薬の奏功率が高いとされているが、MSI-H癌であっても免疫チェックポイント阻害薬が奏功しない症例も多く、奏功を左右する要因についても不明な点が多い。そこで本研究では、予後良好とされるMSI-H大腸癌の予後不良化メカニズムを解明するため、MSI-H大腸癌の中でDNAミスマッチ修復遺伝子の1つであるMLH1遺伝子プロモーターのメチル化に起因した群(MM群)の臨床検体から臓器様構造体であるオルガノイドを作製し、KRAS/BRAF両野生型でキナーゼ融合遺伝子を持つものと持たないものを比較することにより、MM群におけるキナーゼ融合遺伝子の発生メカニズムの解明を目指す。また、腫瘍のゲノム領域あたりの体細胞変異数(Tumor Mutation Burden,TMB)が高いとされるPOLE変異大腸癌のスクリーニングおよびゲノム解析を行い、既に得られているMSI-H大腸癌ゲノム情報との比較を行うことにより、免疫チェックポイント阻害剤の奏功を左右する因子の同定を目指す。本年度はMSIおよびMLH1遺伝子に加え免疫療法に関わる遺伝子プロモーターのメチル化を同時に解析できる系を確立し、この系を用いたスクリーニングによって得られたMSI-H大腸癌症例のRNA-Seqデータの取得までをおこなった。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

新型コロナウイルス感染拡大やその他の社会情勢の影響による昨年度までの遅れの影響で、未だMLH1がメチル化したMSI-Hオルガノイドの樹立には至っていないため。

今後の研究の推進方策

これまでに得られたMSI-H大腸癌症例のRNA-Seqデータの解析を実施するとともに、MLH1がメチル化したMSI-Hオルガノイドの樹立を試み、キナーゼ融合遺伝子の発生メカニズムの解明を目指す。