新規免疫治療創出を目指したMSI-low上部消化管腺癌の網羅的免疫・ゲノム解析

• 研究課題/領域番号: 20K09046
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 今村 裕 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 医長 (70583045)
• 研究分担者: 森 誠一 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 次世代がん研究シーズ育成プロジェクト, プロジェクトリーダー (10334814) ; 清谷 一馬 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 免疫ゲノム医療開発プロジェクト, 主任研究員 (30433642)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 食道胃接合部腺癌 / マイクロサテライト不安定性 / 腫瘍免疫 / 外科 / 消化器外科 / 食道胃接合部癌 / マイクロサテライト / マクロサテライト不安定性 / 免疫回避機構 / 網羅的解析 / ニボルマブ

研究開始時の研究の概要

MSI-lowは独立した表現型であり、特徴的な免疫回避機構を有するのではないかと着想し、MSI-low食道胃接合部腺癌の大規模な網羅的解析、および既知のデータベースとの統合解析から、MSI-lowのゲノム変化の特徴と免疫回避機構を明らかにする。さらにニボルマブ治療症例を用いて、新規バイオマーカーの可能性を検討する。
本研究により新たな発癌機構の解明、新規免疫治療薬・バイオマーカーの創出が期待される。

研究成果の概要

本研究での我々の検討から、MSI-LはMSSと比較して、腫瘍内CD8＋細胞浸潤が多く、リンパ節転移頻度が少ない傾向にあり予後良好であり、これらの特徴はMSI-H腫瘍に類似していることが明らかとなった。このようにMSI-L腫瘍では、ホスト側の免疫反応が作動していることが示唆されるが、PD-1/PD-L1による腫瘍免疫回避は否定的であった。
また、MSI-L腫瘍ではtruncating型のTP53変異を有しており、同様の傾向をTCGAデータセットでも認めたことから、MSI-L腫瘍の原因の可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

食道胃接合部腺癌を題材に、MSI-L腫瘍の臨床病理学的および分子生物学的特徴を解析し、MSI-L腫瘍が免疫原性腫瘍であることを明らかにした。本研究の結果は、癌腫を問わず同様の特徴を示す可能性がある。さらに、MSI-L腫瘍に関する新たな免疫治療研究の開発と臨床応用への展開を促進する足掛かりとなるデータであるといえる。

研究成果

• [雑誌論文] KRAS mutation as a predictor of insufficient trastuzumab efficacy and poor prognosis in HER2-positive advanced gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimozaki Keitaro、Shinozaki Eiji、Yamamoto Noriko、Imamura Yu、Osumi Hiroki、Nakayama Izuma、Wakatsuki Takeru、Ooki Akira、Takahari Daisuke、Ogura Mariko、Chin Keisho、Watanabe Masayuki、Yamaguchi Kensei
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 149 号: 3 ページ: 1273-1283
  • DOI: 10.1007/s00432-022-03966-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic features of <i>Helicobacter pylori</i> ‐na?ve diffuse‐type gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Namikawa Ken、Tanaka Norio、Ota Yuki、Takamatsu Manabu、Kosugi Mayuko、Tokai Yoshitaka、Yoshimizu Shoichi、Horiuchi Yusuke、Ishiyama Akiyoshi、Yoshio Toshiyuki、Hirasawa Toshiaki、Amino Sayuri、Furuya Rie、Gotoh Osamu、Kaneyasu Tomoko、Nakayama Izuma、Imamura Yu、Noda Tetsuo、Fujisaki Junko、Mori Seiichi
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 258 号: 3 ページ: 300-311
  • DOI: 10.1002/path.6000
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recent updates of therapeutic strategy of esophagogastric junction adenocarcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Suguru、Imamura Yu、Kanie Yasukazu、Sakamoto Kei、Fujiwara Daisuke、Okamura Akihiko、Kanamori Jun、Watanabe Masayuki
  • 雑誌名: Journal of Cancer Metastasis and Treatment 巻: In press
  • DOI: 10.20517/2394-4722.2021.113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of tissue origin of adenocarcinomas in the esophagogastric junction by DNA methylation (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhang Chun-Dong、Takeshima Hideyuki、Sekine Shigeki、Yamashita Satoshi、Liu Yu-Yu、Hattori Naoko、Abe Hiroyuki、Yamashita Hiroharu、Fukuda Masahide、Imamura Yu、Ushiku Tetsuo、Katai Hitoshi、Makino Hiroshi、Watanabe Masayuki、Seto Yasuyuki、Ushijima Toshikazu
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 25 号: 2 ページ: 336-345
  • DOI: 10.1007/s10120-021-01252-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of the outcomes between total eversion and conventional triangulating stapling technique in cervical esophagogastric anastomosis after esophagectomy: a propensity score-matched analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Keita、Watanabe Masayuki、Ushida Yuta、Kanie Yasukazu、Kozuki Ryotaro、Toihata Tasuku、Otake Reiko、Kanamori Jun、Okamura Akihiko、Imamura Yu、Mine Shinji
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 18 号: 3 ページ: 475-481
  • DOI: 10.1007/s10388-021-00816-2
  • NAID: 40022594451
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Significance of Serum Squamous Cell Carcinoma Antigen for Patients with Recurrent Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanie Yasukazu、Okamura Akihiko、Maruyama Suguru、Sakamoto Kei、Fujiwara Daisuke、Kanamori Jun、Imamura Yu、Watanabe Masayuki
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 28 号: 12 ページ: 7990-7996
  • DOI: 10.1245/s10434-021-09945-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical features and risk factors for early recurrence after esophagectomy following neoadjuvant chemotherapy for esophageal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurogochi Takanori、Honda Michitaka、Takahashi Keita、Okamura Akihiko、Imamura Yu、Yamashita Kotaro、Kamiya Satoshi、Hayami Masaru、Mine Shinji、Watanabe Masayuki
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 52 号: 4 ページ: 660-667
  • DOI: 10.1007/s00595-021-02397-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunogenic characteristics of microsatellite instability-low esophagogastric junction adenocarcinoma based on clinicopathological, molecular, immunological and survival analyses (2021)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Toihata T, Haraguchi I, Ogata Y, Takamatsu M, Kuchiba A, Tanaka N, Gotoh O, Mori S, Nakashima Y, Oki E, Mori M, Oda Y, Taguchi K, Yamamoto M, Morita M, Yoshida N, Baa H, Mine S, Nunobe S, Sano T, Noda T, Watanabe M
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 148 号: 5 ページ: 1260
  • DOI: 10.1002/ijc.33322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Esophagogastric junction adenocarcinoma shares characteristics with gastric adenocarcinoma: Literature review and retrospective multicenter cohort study (2021)
  • 著者名/発表者名: Imamura Yu、Watanabe Masayuki、Oki Eiji、Morita Masaru、Baba Hideo
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 5 号: 1 ページ: 46-59
  • DOI: 10.1002/ags3.12406
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neoadjuvant Chemoradiotherapy with Cisplatin Plus Fluorouracil for Borderline Resectable Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Takeshi、Okamura Akihiko、Watanabe Masayuki、Mine Shinji、Imamura Yu、Asari Takao、Osumi Hiroki、Nakayama Izuma、Ichimura Takashi、Ogura Mariko、Ooki Akira、Takahari Daisuke、Yamaguchi Kensei、Chin Keisho
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 27 号: 5 ページ: 1510-1517
  • DOI: 10.1245/s10434-019-08124-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of Preoperative Oropharyngeal Microflora on the Occurrence of Postoperative Pneumonia and Survival in Patients Undergoing Esophagectomy for Esophageal Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuda Masami、Yamashita Kotaro、Okamura Akihiko、Hayami Masaru、Fukudome Ian、Toihata Tasuku、Imamura Yu、Mine Shinji、Ishizuka Naoki、Watanabe Masayuki
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: 272 号: 6 ページ: 1035-1043
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000003287
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent progress in multidisciplinary treatment for patients with esophageal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Masayuki、Otake Reiko、Kozuki Ryotaro、Toihata Tasuku、Takahashi Keita、Okamura Akihiko、Imamura Yu
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 50 号: 1 ページ: 12-20
  • DOI: 10.1007/s00595-019-01878-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 食道胃接合部腺癌に対するConversion手術の治療成績 (2023)
  • 著者名/発表者名: 今村 裕、布部 創也、蟹江 恭和、丸山 傑、坂本 啓、栗山 健吾、岡村 明彦、金森 淳、佐野 武、渡邊 雅之
  • 学会等名: 第95回日本胃癌学会総会
• [学会発表] 分子生物学的特徴に基づいた食道胃接合部腺癌の外科治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今村 裕、高松 学、蟹江 恭和、丸山 傑、坂本 啓、藤原 大介、岡村 明彦、金森 淳、布部 創也、吉田 直矢、沖 英次、山本 学、馬場 秀夫、佐野 武、渡邊 雅之
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 食道胃接合部腺癌の遠隔転移の特徴と肝・肺oligometastasisに対する局所治療成績 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今村 裕, 高橋 祐, 蟹江 恭和, 丸山 傑, 坂本 啓, 藤原 大介, 岡村 明彦, 金森 淳, 布部 創也, 渡邊 雅之
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Local control of hepatic/pulmonary oligometastasis is effective in EGJ adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yu Imamura, Yasukazu Kanie, Suguru Maruyama, Kei Sakamoto, Kengo Kuriyama, Akihiko Okamura, Jun Kanamori, Masayuki Watanabe
  • 学会等名: 18th ISDE World Congress for Esophageal Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] 分子生物学的特徴に基づいた食道胃接合部癌の新たな治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今村 裕, 渡邊 雅之、蟹江 恭和、栗山 健吾、丸山 傑、坂本 啓、岡村 明彦、金森 淳、布部 創也、吉田 直矢、沖 英次、山本 学、馬場 秀夫、佐野 武
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 食道がんのゲノム医療：現状と展望 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今村 裕、深田 一平、林 直美、蟹江 恭和、坂本 啓、栗山 健吾、丸山 傑、岡村 明彦、金森 淳、渡邊 雅之
  • 学会等名: 第73回日本気管食道科学会総会ならびに学術講演会
• [学会発表] Molecular subtypeと食道浸潤長からみた食道胃接合部腺癌の至適リンパ節郭清範囲 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今村 裕, 蟹江 恭和, 丸山 傑, 坂本 啓, 藤原 大介, 岡村 明彦, 金森 淳, 高松 学, 布部 創也, 吉田 直矢, 沖 英次, 森田 勝, 森 正樹, 馬場 秀夫, 佐野 武, 渡邊 雅之
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] How long does it necessary for esophageal margin in surgery for EGJ adenocarcinoma? (2021)
  • 著者名/発表者名: Yu Imamura, Manabu Takamatsu, Akihiko Okamura, Jun Kanamori, Souya Nunobe, Eiji Oki:, Masaru Morita, Hideo Baba, Takeshi Sano, Masayuki Watanabe
  • 学会等名: 第76回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Adequate surgical esophageal/gastric margins for EGJ (2021)
  • 著者名/発表者名: 今村 裕、高松 学、岡村 明彦、金森 淳、布部 創也、沖 英次、森田 勝、馬場 秀夫、佐野 武、渡邊 雅之
  • 学会等名: 第75回日本食道学会学術集会
• [学会発表] 胸部操作を要する食道胃接合部腺癌に対する術前SOX療法の有効性:ESOX試験 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今村 裕, 市村 崇, 峯 真司, 石塚 直樹, 渡邊 雅之, 陳 勁松, 對馬 隆浩, 原 浩樹, 野村 基雄, 尾形 高士, 三梨 桂子, 倉持 英和, 民上 真也
  • 学会等名: 第59回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] IHCを用いたTP53遺伝子変異パターンのAI診断の試み (2021)
  • 著者名/発表者名: 今村 裕、高松 学、原口 郁実、蟹江 恭和、丸山 傑、坂本 啓、藤原 大介、岡村 明彦、金森 淳、布部 創也、沖 英次、山本 学、峯 真司、馬場 秀夫、渡邊 雅之
  • 学会等名: 第94回日本胃癌学会総会
• [学会発表] Phase II study of systemic chemotherapy with S-1 plus oxaliplatin followed by surgery in patients with cT3-T4a and/or node-positive advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction: Primary endpoint results of the ESOX trial. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yu Imamura, Keisho Chin, Takahiro Tsushima, Yasuhiro Tsubosa, Hiroki Hara, Takashi Fukuda, Motoo Nomura, Shigeru Tsunoda, Takashi Ogata, Tsutomu Hayashi, Yoshihiro Nabeya, Keiko Minashi, Hidekazu Kuramochi, Mie Hamano, Ayako Doi, Shinya Mikami, Shinji Mine, Naoki Ishizuka, Takashi Ichimura
  • 学会等名: Gastrointestinal Cancers Symposium, ASCO-GI 2021
• [学会発表] Features of esophagogatric junction adenocarcinoma with intramural esophageal invasion. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yu Imamura, Yasukazu Kanie, Suguru Maruyama, Kei Sakamoto, Daisuke Fujiwara, Akihiko Okamura, Jun Kanamori, Souya Nunobe, Eiji Oki, Masaru Morita, Hideo Baba, Takeshi Sano, Masayuki Watanabe
  • 学会等名: 第93回日本胃癌学会総会
• [学会発表] MSI-L腫瘍に対する免疫治療の可能性: 食道胃接合部腺癌での検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今村裕、高松学、堀創史、大竹玲子、問端輔、上月亮太郎、高橋慶太、岡村明彦、森誠一、沖英次、森田勝、馬場秀夫、佐野武、渡邊雅之
  • 学会等名: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Molecular subtypeによる食道胃接合部腺癌の至適リンパ節郭清範囲 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今村 裕、高松 学、布部 創也、吉田 直矢、沖 英次、森田 勝、森 正樹、馬場 秀夫、佐野 武、渡邊 雅之
  • 学会等名: 第74回日本食道学会学術集会
• [学会発表] Examining #16 and #101/106rec nodes as regional lymph nodes to be dissected for EGJ adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Yu Imamura, Manabu Takamatsu, Souya Nunobe, Naoya Yoshida, Eiji Oki, Masaru Morita, Masaki Mori, Hideo Baba, Takeshi Sano, Masayuki Watanabe
  • 学会等名: 第75回日本消化器外科学会総会