形態別にみた多発膵管内病変の膵内分布とclonality

• 研究課題/領域番号: 20K09070
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院医学研究所
• 研究代表者: 唐崎 秀則 医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院医学研究所, がん生物研究部, 客員研究員 (50374806)
• 研究分担者: 水上 裕輔 旭川医科大学, 医学部, 教授 (30400089) ; 小野 裕介 医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院医学研究所, ゲノム診断研究部, 部門長 (40742648)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 背景膵 / 膵管内病変 / clonality / 正常膵管 / 膵発癌 / 領域発癌 / KRAS / 指標病変 / 低異型度病変 / field defect / heterogeneity / 液体生検 / 膵発癌素地 / 膵癌 / Clonarity

研究開始時の研究の概要

本研究では、通常型膵癌の切除材料を用いて背景膵の膵管内病変の形態的特徴と膵内分布、遺伝子変異を詳細に解析し、術後再発との関連づけ を試みる。さらに、膵癌の初期発生に迫るため、膵腺房―導管異形成（Acinar-to-ductal metaplasia; ADM）や異型度の低い膵上皮内病変（Pancreatic intraepithelial neoplasia; PanIN）の存在にも着目する。背景膵に分布する膵管内病変の分布とゲノム異常をマーカーとしてこれらのclonalityを明らかにすることによって、術後再発や生命予後に有効な指標を得ることを目指す。

研究成果の概要

膵腫瘍で今後臨床応用が期待される液体生検情報には、指標となる膵腫瘍そのもののみならず背景膵で起こっている情報も混在する。膵全体に起こる変化の理解を深めるために高異型度-IPMNと重複膵癌をそれぞれ指標病変とする2例で正常膵管も含む多数部位の変異解析を行い、指標病変の大部分と背景膵検討部位の約40%になんらかの遺伝子変異を認めた。これら変異の大多数は低異型度膵管内病変であったが、一部の正常膵管にも変異を認めた。2例間で検討したサンプル数、異型度分布、指標病変-背景膵検討部位間のKRAS変異形式一致率に大きな開きはなかったが、KRAS変異種数には個体差を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

難治癌である膵癌の早期発見のために液体生検の臨床応用が期待されている。その解析資料として血液、十二指腸液、膵液などが検討されているが、いずれであっても指標病変だけではなく、背景に起こっている様々な分子情報が含まれることになる。これらの適切な解釈なしに液体生検の臨床応用はありえないが、背景膵の分子変化や、指標病変との関連の詳細は不明な点が多い。本研究は少数例ではあるが正常膵管も含め背景膵の多数箇所と指標病変の複数箇所の変異解析を行い、症例間で共通している、あるいは個体間で異なる変化を模索した。本研究の結果を基に多種類の膵腫瘍の背景情報を類型化することで液体生検の臨床応用に寄与しうる。

研究成果

• [雑誌論文] ゲノム解析により膵管内乳頭粘液性腫瘍併存癌の初期像と診断し得た1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 允洋、唐崎 秀則、富永 素矢、坂本 淳、木村 圭介、太田 智之、田中 伸哉、水上 裕輔
  • 雑誌名: 日本消化器病学会雑誌 巻: 119 号: 4 ページ: 368-376
  • DOI: 10.11405/nisshoshi.119.368
  • ISSN: 0446-6586, 1349-7693
  • 年月日: 2022-04-10
• [雑誌論文] Mutant GNAS limits tumor aggressiveness in established pancreatic cancer via antagonizing the KRAS-pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawabata Hidemasa、Ono Yusuke、Tamamura Nobue、Oyama Kyohei、Ueda Jun、Sato Hiroki、Takahashi Kenji、Taniue Kenzui、Okada Tetsuhiro、Fujibayashi Syugo、Hayashi Akihiro、ほか
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 57 号: 3 ページ: 208-220
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01846-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Predictors of Long-Term Survival in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma after Pancreatectomy: TP53 and SMAD4 Mutation Scoring in Combination with CA19-9 (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Ono Y, Nakamura T, Tsuchikawa T, Kuraya T, Kuwabara S, Nakanishi Y, Asano T, Matsui A, Tanaka K, Ebihara Y, Kurashima Y, Noji T, Murakami S, Shichinohe T, Mitsuhashi T, Omori Y, Furukawa T, Taniue K, Suzuki M, Sugitani A, Karasaki H, Mizukami Y, Hirano S.
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 29 号: 8 ページ: 5007-5019
  • DOI: 10.1245/s10434-022-11630-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct effects of TU-100 (daikenchuto) on long-lasting dysbiosis in the small intestine in patients with colorectal cancer and inflammatory bowel disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kono T, Maejima T, Ono Y, Ito T, Furukawa S, Nishiyama M, Yamamoto M, Sugitani A, Karasaki H, Mizukami Y, Maemoto A.
  • 雑誌名: Gene 巻: 820 ページ: 146266-146266
  • DOI: 10.1016/j.gene.2022.146266
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serine/Threonine Kinase 11 Plays a Canonical Role in Malignant Progression of KRAS-mutant and GNAS-wild-type Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas (2021)
  • 著者名/発表者名: Omori Yuko、Ono Yusuke、Morikawa Takanori、Motoi Fuyuhiko、Higuchi Ryota、Yamamoto Masakazu、Hayakawa Yuko、Karasaki Hidenori、Mizukami Yusuke、Unno Michiaki、Furukawa Toru
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: Publish Ahead of Print 号: 2 ページ: e384-e395
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000004842
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pathways for the development of multiple epithelial types of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Toshikazu、Omori Yuko、Ono Yusuke、Karasaki Hidenori、Mizukami Yusuke、Makino Naohiko、Motoi Fuyuhiko、Unno Michiaki、Ueno Yoshiyuki、Furukawa Toru
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: Online ahead of print 号: 6 ページ: 581-592
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01783-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic Tracing of Clonal Expansion and Progression of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Case Report and Multi-Region Sequencing Analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tachibana Shion、Mizukami Yusuke、Ono Yusuke、Sugiyama Yuya、Okada Tetsuhiro、Kitazaki Arisa、Sasajima Junpei、Tominaga Motoya、Sakamoto Jun、Kimura Keisuke、Omori Yuko、Furukawa Toru、Kimura Taichi、Tanaka Shinya、Nagashima Kazuo、Karasaki Hidenori、Ohta Tomoyuki、Okumura Toshikatsu
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 10 ページ: 1-8
  • DOI: 10.3389/fonc.2020.00728
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] How does intestinal-type intraductal papillary mucinous neoplasm emerge? CDX2 plays a critical role in the process of intestinal differentiation and progression. (2020)
  • 著者名/発表者名: Omori Y, Ono Y, Kobayashi T, Motoi F, Karasaki H, Mizukami Y, Makino N, Ueno Y, Unno M, Furukawa T.
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: - 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1007/s00428-020-02806-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 膵癌の初期発生とリキッドバイオプシーによる分子診断 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田哲弘 水上裕輔 林明宏 河端秀賢 佐藤裕基 河本徹 後藤拓磨 谷上賢端 小野裕介 唐崎秀則 奥村利勝
  • 雑誌名: 膵臓 巻: 35 ページ: 302-312
  • NAID: 130007893498
  • 査読あり
• [学会発表] STK11 plays a canonical role in malignant progression of a subset of KRAS-mutant IPMNs. (2020)
  • 著者名/発表者名: 大森優子、小野裕介、森川孝則、元井冬彦、樋口亮太、山本雅一、唐崎秀則、水上裕輔、海野倫明、古川 徹．
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] FEASIBILITY OF DIGITAL PCR-BASED QUANTIFICATION AND MUTATION ANALYSIS OF PLASMA CELL-FREE DNA FOR DIAGNOSIS AND SURVEILLANCE OF EARLY-STAGE PANCREATIC TUMORS. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Mizukami Y, Koizumi K, Takahashi K, Iwano H, Asahara S, Kuwatani M, Kawamoto T, Sato H, Hayashi A, Kawabata H, Goto T, Sasajima J, Fujiya M, Ono Y, Karasaki H, Okumura T.
  • 学会等名: DDW2020
  • 国際学会
• [学会発表] STK11 Plays a Canonical Role in Malignant Progression of a Subset of KRAS-mutant Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Omori Y, Ono Y, Morikawa T, Motoi F, Higuchi R, Yamamoto M, Karasaki H, Mizukami Y, Unno M, Furukawa T.
  • 学会等名: 109th USCAP Annual Meeting
  • 国際学会