研究課題
基盤研究(C)
ARID1A変異に対する阻害剤の有用性の検討に加え、免疫チェックポイント阻害剤の有用性とその治療候補患者数などの把握、さらに、胃癌切除検体におけるバイオマーカーとしての役割の検討をおこなう
本研究では、ARID1A遺伝子変異に対する特異的な治療法の開発を目指した基盤的研究をおこなった。ARID1Aと合成致死性のあるEZH2を標的としたEZH2阻害剤を用いて細胞実験をおこない、ARID1A欠損細胞ではEZH2阻害剤にて細胞増殖率が低下し、さらに、コロニーが形成されなくなることを見出した。さらに、ARID1A欠損に伴うPI3K/AKT経路の活性化が胃癌細胞にて認められたため、治療標的としての有用性も検討した。その結果AKT阻害剤はARID1A欠損HER2陰性胃癌細胞においては細胞増殖抑制を示したが、ARID1A欠損HER2陽性胃癌細胞においては認められなかった。
ARID1A遺伝子はがん抑制遺伝子であるために、その失活型の変異を直接の治療標的とすることができない。しかしながら、本研究では合成致死に基づく特異的阻害剤が有用であることを示せた。また、本研究ではARID1A欠損にともなってPI3K/AKT経路が活性化されることを確認し、AKT阻害剤の有用性の検討結果を追加することができた。AKT阻害剤はARID1A欠損HER2陰性胃癌細胞においてのみ細胞増殖抑制を示すという選択的な結果であったが、胃癌に対する個別化医療の展開に役立つ結果と思われる。
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すべて 雑誌論文 (27件) (うち国際共著 1件、 査読あり 27件、 オープンアクセス 24件)
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