ARID1A変異胃癌に対する標的治療の開発

• 研究課題/領域番号: 20K09083
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 佐瀬 善一郎 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (10468126)
• 研究分担者: 齋藤 元伸 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (90611749)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 胃癌 / ARID1A / 合成致死 / 標的療法

研究開始時の研究の概要

ARID1A変異に対する阻害剤の有用性の検討に加え、免疫チェックポイント阻害剤の有用性とその治療候補患者数などの把握、さらに、胃癌切除検体におけるバイオマーカーとしての役割の検討をおこなう

研究実績の概要

ARID1A遺伝子はSWI/SNFクロマチンリモデリング複合体のひとつであり様々ながんでその変異が報告され、癌化に関与することが報告されている。ARID1Aは胃癌の約30％において失活型の変異が認められ、ドライバー遺伝子の1つとして考えられている。しかしながらARID1A遺伝子は失活型の変異であるがために直接の治療標的とすることが従来難しかった。そのため、本研究では失活型のARID1A遺伝子変異に対する特異的な治療法の開発を目指した基盤的研究を主におこなった。はじめに、合成致死性に基づく特異的阻害薬の有用性の検討をおこなった。その結果、ARID1A変異に対して合成致死性を有するEZH2を標的としたEZH2阻害薬の有用性を胃癌細胞株を用いた実験系にて明らかにすることができた。EZH2阻害薬はARID1A欠損もしくは発現抑制された胃癌細胞の増殖を優位に抑制した。
この研究課程において、ARID1A欠損はPI3K/AKT経路の活性化を誘導することを明らかとした。前記同様の実験体系であるが、AKT阻害薬はARID1A欠損もしくは発現抑制された胃癌細胞の増殖を優位に抑制したことから、ARID1A変異癌に対してAKT阻害剤も有用な治療薬候補であることが示唆された。重要な点は、HER2陽性細胞においてはAKT阻害薬の細胞増殖抑制効果が認められなかった点である。細胞内シグナルを考慮すると、HER2はPI3K/AKT経路の上流にあるため、AKT阻害薬を用いてもHER2の活性化を抑制することができず、HER2活性化例に対しては抗HER2薬が有用であることが再確認された。

研究成果

• [雑誌論文] Radiation-Induced Remodeling of the Tumor Microenvironment Through Tumor Cell-Intrinsic Expression of cGAS-STING in Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Shotaro、Mimura Kosaku、Kaneta Akinao、Saito Katsuharu、Katagata Masanori、Okayama Hirokazu、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Watanabe Yohei、Hanayama Hiroyuki、Tada Takeshi、Sakamoto Wataru、Momma Tomoyuki、Ohira Hiromasa、Kono Koji
  • 雑誌名: International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics 巻: 115 号: 4 ページ: 957-971
  • DOI: 10.1016/j.ijrobp.2022.10.028
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• [雑誌論文] Systemic inflammation score as a preoperative prognostic factor for patients with pT2?T4 resectable gastric cancer: a retrospective study (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Takuro、Ohki Shinji、Kaneta Akinao、Matsuishi Akira、Maruyama Yuya、Yamada Leo、Tada Takeshi、Hanayama Hiroyuki、Watanabe Yohei、Hayase Suguru、Okayama Hirokazu、Sakamoto Wataru、Momma Tomoyuki、Saze Zenichiro、Kono Koji
  • 雑誌名: BMC Surgery 巻: 23 号: 1 ページ: 9081-9081
  • DOI: 10.1186/s12893-023-01904-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ARID1A deficiency is targetable by AKT inhibitors in HER2-negative gastric cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Takahiro、Saito Motonobu、Nakajima Shotaro、Saito Katsuharu、Katagata Masanori、Fukai Satoshi、Okayama Hirokazu、Sakamoto Wataru、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Mimura Kosaku、Kono Koji
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 26 号: 3 ページ: 379-392
  • DOI: 10.1007/s10120-023-01373-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] M2 tumor-associated macrophages resist to oxidative stress through heme oxygenase-1 in the colorectal cancer tumor microenvironment (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito Misato、Mimura Kosaku、Nakajima Shotaro、Okayama Hirokazu、Saito Katsuharu、Nakajima Takahiro、Kikuchi Tomohiro、Onozawa Hisashi、Fujita Shotaro、Sakamoto Wataru、Saito Motonobu、Momma Tomoyuki、Saze Zenichiro、Kono Koji
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: Online ahead of print 号: 7 ページ: 2233-2244
  • DOI: 10.1007/s00262-023-03406-6
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• [雑誌論文] Anti‐PD‐1 monoclonal antibody‐resistant esophageal squamous cell carcinoma showing the abscopal effect: A case report with T‐cell receptor/B‐cell receptor repertoire analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Takehara Yuka、Mimura Kosaku、Suzuki Yoshiyuki、Watanabe Yohei、Yoshimoto Yuya、Saze Zenichiro、Sato Hisashi、Tamaki Tomoaki、Kono Koji
  • 雑誌名: Cancer Reports 巻: 6 号: 7 ページ: 1832-1832
  • DOI: 10.1002/cnr2.1832
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• [雑誌論文] The Impact of Tumor Cell-Intrinsic Expression of Cyclic GMP-AMP Synthase (cGAS)-Stimulator of Interferon Genes (STING) on the Infiltration of CD8+ T Cells and Clinical Outcomes in Mismatch Repair Proficient/Microsatellite Stable Colorectal Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Shotaro、Kaneta Akinao、Okayama Hirokazu、Saito Katsuharu、Kikuchi Tomohiro、Endo Eisei、Matsumoto Takuro、Fukai Satoshi、Sakuma Mei、Sato Takahiro、Mimura Kosaku、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Sakamoto Wataru、Onozawa Hisashi、Momma Tomoyuki、Kono Koji
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 10 ページ: 2826-2826
  • DOI: 10.3390/cancers15102826
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Potential Biomarker of Dynamic Change in Peripheral CD45RA?CD27+CD127+ Central Memory T Cells for Anti-PD-1 Therapy in Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Mei、Mimura Kosaku、Nakajima Shotaro、Kaneta Akinao、Kikuchi Tomohiro、Nirei Azuma、Tada Takeshi、Hanayama Hiroyuki、Okayama Hirokazu、Sakamoto Wataru、Saito Motonobu、Momma Tomoyuki、Saze Zenichiro、Kono Koji
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 14 ページ: 3641-3641
  • DOI: 10.3390/cancers15143641
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• [雑誌論文] Down-regulation of stimulator of interferon genes (STING) expression and CD8+ T-cell infiltration depending on HER2 heterogeneity in HER2-positive gastric cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukai Satoshi、Nakajima Shotaro、Saito Motonobu、Saito Katsuharu、Kase Koji、Nakano Hiroshi、Sato Takahiro、Sakuma Mei、Kaneta Akinao、Okayama Hirokazu、Mimura Kosaku、Sakamoto Wataru、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Kono Koji
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 26 号: 6 ページ: 878-890
  • DOI: 10.1007/s10120-023-01417-x
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• [雑誌論文] Phase I/II clinical trial of nivolumab in combination with oligo-fractionated irradiation for unresectable advanced or recurrent gastric cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: ３．Mimura K, Ogata T, Yoshimoto Y, Yoshida D, Nakajima S, Sato H, Machida N, Yamada T, Watanabe Y, Tamaki T, Fujikawa H, Inokuchi Y, Hayase S, Hanayama H, Saze Z, Katoh H, Takahashi F, Oshima T, Suzuki Y, Kono K.
  • 雑誌名: Commun Med (Lond) . 巻: 15 号: 1 ページ: 111-111
  • DOI: 10.1038/s43856-023-00343-4
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• [雑誌論文] Immunological Responses Associated With Neoadjuvant Therapy in the Tumor Microenvironment of Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuka Takehara, Tomoaki Tamaki, Kosaku Mimura, Katsuharu Saito, Prajwal Neupane, Takeshi Tada, Yohei Watanabe, Suguru Hayase, Zenichiro Saze, Yuya Yoshimoto, Hisashi Sato, Koji Kono, Yoshiyuki Suzuki
  • 雑誌名: Anticancer Res . 巻: 43 号: 10 ページ: 4691-4700
  • DOI: 10.21873/anticanres.16665
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• [雑誌論文] TIM-3 Expression and M2 Polarization of Macrophages in the TGFβ-Activated Tumor Microenvironment in Colorectal Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Katagata Masanori、Okayama Hirokazu、Nakajima Shotaro、Saito Katsuharu、Sato Takahiro、Sakuma Mei、Fukai Satoshi、Endo Eisei、Sakamoto Wataru、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Mimura Kosaku、Kono Koji
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 20 ページ: 4943-4943
  • DOI: 10.3390/cancers15204943
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• [雑誌論文] Clinical outcomes of laparoscopic and endoscopic cooperative surgery for gastric gastrointestinal stromal tumor (2022)
  • 著者名/発表者名: Hanayama Hiroyuki、Katagata Masanori、Sato Takahiro、Nakano Hiroshi、Matsumoto Takuro、Tada Takeshi、Watanabe Yohei、Hayase Suguru、Okayama Hirokazu、Momma Tomoyuki、Kato Tsunetaka、Hashimoto Minami、Nakamura Jun、Hikichi Takuto、Saze Zenichiro、Kono Koji
  • 雑誌名: 福島医学会 巻: 68 号: 3 ページ: 169-174
  • DOI: 10.5387/fms.2021-25
  • ISSN: 0016-2590, 2185-4610
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• [雑誌論文] Preoperative bacterial culture can predict severe pneumonia in patients receiving esophagectomy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneta Akinao、Sato Takahiro、Nakano Hiroshi、Matsumoto Takuro、Tada Takeshi、Watanabe Yohei、Hanayama Hiroyuki、Hayase Suguru、Saze Zenichiro、Kono Koji
  • 雑誌名: 福島医学会 巻: 68 号: 2 ページ: 109-116
  • DOI: 10.5387/fms.2022-09
  • ISSN: 0016-2590, 2185-4610
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• [雑誌論文] Short-term outcomes of neoadjuvant chemotherapy with capecitabine plus oxaliplatin for patients with locally advanced rectal cancer followed by total or tumor-specific mesorectal excision with or without lateral pelvic lymph node dissection (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Wataru、Kanke Yasuyuki、Onozawa Hisashi、Okayama Hirokazu、Endo Hisahito、Fujita Shotaro、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Kono Koji
  • 雑誌名: 福島医学会 巻: 68 号: 2 ページ: 89-95
  • DOI: 10.5387/fms.2022-07
  • ISSN: 0016-2590, 2185-4610
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• [雑誌論文] Role of the cGAS-STING pathway in regulating the tumor-immune microenvironment in dMMR/MSI colorectal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneta Akinao、Nakajima Shotaro、Okayama Hirokazu、Matsumoto Takuro、Saito Katsuharu、Kikuchi Tomohiro、Endo Eisei、Ito Misato、Mimura Kosaku、Kanke Yasuyuki、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Fujita Shotaro、Sakamoto Wataru、Onozawa Hisashi、Momma Tomoyuki、Ohki Shinji、Kono Koji
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: ‐ 号: 11 ページ: 2765-2776
  • DOI: 10.1007/s00262-022-03200-w
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• [雑誌論文] Incidence of upper extremity deep vein thrombosis in the retrosternal reconstruction after esophagectomy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Leo、Saito Motonobu、Endo Eisei、Ito Misato、Nakano Hiroshi、Yamauchi Naoto、Matsumoto Takuro、Kaneta Akinao、Kanke Yasuyuki、Onozawa Hisashi、Hanayama Hiroyuki、Okayama Hirokazu、Fujita Shotaro、Sakamoto Wataru、Watanabe Yohei、Hayase Suguru、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Ohki Shinji、Kono Koji
  • 雑誌名: BMC Surgery 巻: 22 号: 1 ページ: 91-92
  • DOI: 10.1186/s12893-022-01544-9
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• [雑誌論文] Immune escape mechanism behind resistance to anti-PD-1 therapy in gastrointestinal tract metastasis in malignant melanoma patients with multiple metastases (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito Misato、Mimura Kosaku、Nakajima Shotaro、Saito Katsuharu、Min Aung Kyi Thar、Okayama Hirokazu、Saito Motonobu、Momma Tomoyuki、Saze Zenichiro、Ohtsuka Mikio、Yamamoto Toshiyuki、Kono Koji
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: - 号: 9 ページ: 2293-2300
  • DOI: 10.1007/s00262-022-03154-z
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• [雑誌論文] Long-term Outcomes of Lower Rectal Cancer Patients Treated with Total Mesorectal Excision and Lateral Pelvic Lymph Node Dissection after Preoperative Radiotherapy or Chemoradiotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Wataru、Ohki Shinji、Onozawa Hisashi、Okayama Hirokazu、Endo Hisahito、Fujita Shotaro、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Takenoshita Seiichi、Kono Koji
  • 雑誌名: Journal of the Anus, Rectum and Colon 巻: 5 号: 2 ページ: 129-136
  • DOI: 10.23922/jarc.2020-054
  • NAID: 130008031068
  • ISSN: 2432-3853
  • 年月日: 2021-04-28
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• [雑誌論文] Gastric carcinoma with lymphoid stroma diagnosed by endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanagita Takumi、Hikichi Takuto、Nakamura Jun、Watanabe Ko、Kikuchi Hitomi、Takasumi Mika、Hashimoto Minami、Kato Tsunetaka、Kobashi Ryoichiro、Takagi Tadayuki、Suzuki Rei、Sugimoto Mitsuru、Sato Yuki、Irie Hiroki、Hanayama Hiroyuki、Saze Zenichiro、Kobayakawa Masao、Kono Koji、Ohira Hiromasa
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 14 号: 2 ページ: 471-477
  • DOI: 10.1007/s12328-020-01300-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-L1 overexpression in EBV-positive gastric cancer is caused by unique genomic or epigenomic mechanisms (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakano Hiroshi、Saito Motonobu、Nakajima Shotaro、Saito Katsuharu、Nakayama Yuko、Kase Koji、Yamada Leo、Kanke Yasuyuki、Hanayama Hiroyuki、Onozawa Hisashi、Okayama Hirokazu、Fujita Shotaro、Sakamoto Wataru、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Mimura Kosaku、Ohki Shinji、Goto Akiteru、Kono Koji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 1982-1982
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81667-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neoadjuvant chemotherapy induces IL34 signaling and promotes chemoresistance via amor-associated macrophage polarization in esophageal squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Shotaro et al
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 19 号: 6 ページ: 1085-1095
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-20-0917
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stromal expression of cancer?associated fibroblast?related molecules, versican and lumican, is strongly associated with worse relapse?free and overall survival times in patients with esophageal squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Naoto、Kanke Yasuyuki、Saito Katsuharu、Okayama Hirokazu、Yamada Shoki、Nakajima Shotaro、Endo Eisei、Kase Koji、Yamada Leo、Nakano Hiroshi、Matsumoto Takuro、Hanayama Hiroyuki、Watanabe Yohei、Hayase Suguru、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Mimura Kosaku、Momma Tomoyuki、Oki Shinji、Hashimoto Yuko、Kono Koji
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 21 号: 6
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effects of T-DXd on the expression of HLA class I and chemokines CXCL9/10/11 in HER2-overexpressing gastric cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Shotaro、Mimura Kosaku、Matsumoto Takuro、Thar Min Aung Kyi、Ito Misato、Nakano Hiroshi、Neupane Prajwal、Kanke Yasuyuki、Okayama Hirokazu、Saito Motonobu、Momma Tomoyuki、Watanabe Yohei、Hanayama Hiroyuki、Hayase Suguru、Saze Zenichiro、Kono Koji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-96521-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Expression of Immune Checkpoint Receptors and Ligands in the Colorectal Cancer Tumor Microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: NEUPANE PRAJWAL、MIMURA KOSAKU、NAKAJIMA SHOTARO、OKAYAMA HIROKAZU、ITO MISATO、THAR MIN AUNG KYI、SAITO KATSUHARU、ONOZAWA HISASHI、FUJITA SHOTARO、SAKAMOTO WATARU、SAITO MOTONOBU、SAZE ZENICHIRO、MOMMA TOMOYUKI、KONO KOJI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 号: 10 ページ: 4895-4905
  • DOI: 10.21873/anticanres.15303
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Functional benefits of the double flap technique after proximal gastrectomy for gastric cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Saze Zenichiro、Kase Koji、Nakano Hiroshi、Yamauchi Naoto、Kaneta Akinao、Watanabe Yohei、Hanayama Hiroyuki、Hayase Suguru、Momma Tomoyuki、Kono Koji
  • 雑誌名: BMC Surgery 巻: 21 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12893-021-01390-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selective sensitivity of EZH2 inhibitors based on synthetic lethality in ARID1A-deficient gastric cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada Leo、Saito Motonobu、Thar Min Aung Kyi、Saito Katsuharu、Ashizawa Mai、Kase Koji、Nakajima Shotaro、Onozawa Hisashi、Okayama Hirokazu、Endo Hisahito、Fujita Shotaro、Sakamoto Wataru、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Mimura Kosaku、Ohki Shinji、Kono Koji
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 24 号: 1 ページ: 60-71
  • DOI: 10.1007/s10120-020-01094-0
  • NAID: 40022454373
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ARID1A deficiency in EBV-positive gastric cancer is partially regulated by EBV-encoded miRNAs, but not by DNA promotor hypermethylation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kase Koji、Saito Motonobu、Nakajima Shotaro、Takayanagi Daisuke、Saito Katsuharu、Yamada Leo、Ashizawa Mai、Nakano Hiroshi、Hanayama Hiroyuki、Onozawa Hisashi、Kono Koji, et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 42 号: 1 ページ: 21-30
  • DOI: 10.1093/carcin/bgaa123
  • 査読あり / オープンアクセス