| 研究課題/領域番号 |
20K09092
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 千葉県がんセンター(研究所) |
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研究代表者 |
中村 友紀 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ 細胞治療開発研究部, 特任研究員 (50869287)
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| 研究分担者 |
下里 修 千葉県がんセンター(研究所), がん予防センター 腫瘍ゲノム研究室, 室長 (30344063)
石毛 文隆 千葉県がんセンター(研究所), 肝胆膵外科, 医員 (60815801)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 大腸がん / 治療耐性 / KDM2B / ヒストン脱メチル化 / ヒストンメチル化 / 大腸がん |
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| 研究開始時の研究の概要 |
切除不能大腸がんの治療成績を改善するためには、その主な標準治療となる化学療法の奏効率の向上に加えて「薬剤耐性の克服」が重要課題である。申請者らの先行研究から、ヒストン脱メチル化酵素KDM2Bが大腸がん患者の化学療法に対する抵抗性獲得にも寄与する可能性が示唆された。そこで本研究では、KDM2B遺伝子を高発現あるいは低発現するヒト大腸がん細胞を作製し、当該細胞の遺伝子発現を網羅的に解析することによって、KDM2Bが関与するエピジェネティックな薬剤耐性獲得の全体像を明らかにする。さらに、当該遺伝子発現を制御しうるDNA結合性有機化合物を応用した大腸がん化学療法の奏効率改善の可能性を検討する。
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| 研究成果の概要 |
化学療法による切除不能大腸がん治療の成績を改善するために、本研究では大腸がん細胞の薬剤耐性におけるヒストン脱メチル化酵素KDM2Bの意義を検討した。KDM2Bの発現量を低下させると、抗がん剤5-FUに対するヒト大腸がん細胞株の抵抗性は増した。このとき、KDM2BはH3K4me3修飾を介して様々な遺伝子の発現を制御し、新たな標的遺伝子として、薬物代謝に関連するAKR１B1とAKR１C1遺伝子が同定された。同酵素の阻害剤は大腸がん細胞の薬剤抵抗性を無効化させた。以上から、KDM2Bによるエピゲノム的な薬剤抵抗性の獲得機構の一端が明らかになった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究から、これまで不明であったKDM2Bによるエピゲノム的薬剤耐性獲得の仕組みの一端が解明された。この成果によって「エピゲノム的遺伝子発現制御」という生物学における問いの一部を明らかにしたという点で、本研究を実施した学術的意義があったと考える。
加えて、本研究からKDM2Bの標的遺伝子群として新たにAKRファミリー遺伝子の一部を見出し、AKR酵素の機能阻害が手術不適応の進行がんの治療成績改善につながる可能性を示した。このことは難治性の進行性大腸がんの治療奏効率改善に対する新たな治療法開発に向けたシーズの提案いつながったと考えられ、そこに本研究の社会的意義も見出されると考える。
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