| 研究課題/領域番号 |
20K09117
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55030:心臓血管外科学関連
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| 研究機関 | 弘前大学 |
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研究代表者 |
大徳 和之 弘前大学, 医学研究科, 教授 (50374822)
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| 研究分担者 |
瀬谷 和彦 弘前大学, 医学研究科, 助教 (40281919)
于 在強 弘前大学, 医学研究科, 助教 (40624268)
今泉 忠淳 弘前大学, 医学研究科, 教授 (90232602)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 異物受容体 / プレグナンX受容体 / テネイシンX / マトリックスGlaタンパク / 大動脈弁間質細胞 / 黄連解毒湯 / 大動脈弁石灰化 / 症候性大動脈弁狭窄症 / 重症大動脈弁狭窄症 / メノキナン-4 / Wnt5a / CD34陰性細胞 / 大動脈弁異所性石灰化 / 大動脈弁狭窄症 / 薬物療法 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
（１）PXRを介する骨形成タンパク質（BMP2）発現の分子機構解明
ワルファリンやMK-4により活性化したPXRによるBMP2発現亢進の分子機構を明らかにし、大動脈弁異所性石灰化に寄与するタンパク質を明らかにする。
（２）PXRを介する大動脈弁異所性石灰化の病態生理学的意義
ラット大動脈弁を用いて加齢によるPXR発現の変化を調べ、細胞老化との関連を検討する。さらに、薬物開発を見据え、PXRを介する異所性石灰化の機能特異性や組織特異性を調べる。
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| 研究成果の概要 |
大動脈弁間質細胞（HAVICs）においてCD34陰性細胞の役割について、薬物候補として黄連解毒湯の弁石灰化抑制効果について検討した。TNF-α作用下でHAVICsの石灰化を誘導したが、CD34と細胞外マトリックスタンパクであるテネイシンX (TNX)とマトリックスGlaタンパク(MGP)の遺伝子発現を抑制した。CD34の過剰発現はTNXとMGPの遺伝子発現を維持したまま、TNF-αによる石灰化を抑制した。CD34陰性細胞ではCD34陽性細胞と比較してTNXの発現が低かった。また、黄連解毒湯作用下で石灰化を有意に抑制し、ALPの上昇とBMP-2の遺伝子発現を有意に抑制した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
大動脈弁狭窄症は大動脈弁の硬化により開閉が制限される病態で、発病率は高齢者で高く、重篤な場合には心不全に至る。弁異所性石灰化の非可逆的進行が特徴であり、有効な治療法は外科的大動脈弁置換術のみである。高侵襲で耐術困難症例が約20％存在するため、低侵襲の薬物治療法開発が急務となる。本研究は、異物受容体、PXRを介した弁異所性石灰化の分子機構やその病態生理学的意義を明らかにし、薬物治療への礎とすることを目的とする。本研究で弁特異的に石灰化に関わるタンパク質を同定し、薬物治療へ適用できれば、本疾患の進行抑制や早期発見・予防につながり、健康寿命の延伸等社会的意義がとみに大きいと考えられる。
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