血管周囲脂肪細胞による血管壁炎症に着目した腹部大動脈瘤形成の機序解明と治療戦略

• 研究課題/領域番号: 20K09122
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55030:心臓血管外科学関連
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 佐々木 健 浜松医科大学, 医学部, 技術専門員 (20397433)
• 研究分担者: 財満 信宏 近畿大学, 農学部, 教授 (40455572) ; 佐野 真規 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (40733514)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 腹部大動脈瘤 / / 炎症 / 血管周囲脂肪組織 / 血管内血管 / GLP-1 / GLP-1R / 平滑筋細胞 / 腹部大動脈瘤 / 酸化ストレス / プロスタグランディン / 血管周囲脂肪細胞 / アディポサイトカイン / 栄養学的制御 / 細胞間接着

研究開始時の研究の概要

腹部大動脈瘤(AAA)は破裂に至ると非常に高い死亡率に達する重篤な疾患であるが、その形成・進展から破裂に至るまでの機序は未だに多くが不明である。本研究の目的は、血管周囲脂肪組織内の脂肪細胞(perivascular adipocyte：PAC)は、何らかの刺激により質的変化を起こし、様々な調節因子(アディポサイトカイン等)を分泌して周囲の免疫細胞(炎症細胞)の制御し、その炎症細胞の作用(分泌プロテアーゼ等)により動脈壁が脆弱化して瘤化に至るという仮説を検討するものである。さらに、PACやPAC由来の調節因子を治療標的とした研究も行う予定である。

研究実績の概要

腹部大動脈瘤(AAA)は進行性の大動脈疾患であり、最終的に破裂すると高い死亡率に至る。大動脈をはじめとする血管には血管周囲脂肪組織が存在し、そこには多数の脂肪細胞（血管周囲脂細胞:perivascular adipocyte: PAC）が含まれる。 前年度までの我々の研究では、このAAA病変のPACは過剰に脂質を取り込んで悪玉化しており、炎症性のサイトカインを高発現していること見出した。さらに これらのPACが存在するAAAの外膜領域において、様々な炎症細胞の高度な浸潤が認められた。一方、大動脈をはじめとする血管には血管内血管や血管内リンパ管 が存在し、その血管壁における様々な分子や細胞(炎症細胞など)の運搬を担っていると考えられている。

前年度までの研究で、外膜境界域で血管内血管は巨大化し、血管内皮細胞で細胞間接着分子の低下や内皮細胞自身のアポトーシスが認められ、さらに出血様の病理所見も多数観察されたことから、AAAにおける血管内血管の脆弱化が示唆された。一方で動脈硬化巣と同様に、大動脈瘤病変の血管内膜にも血管内血管が存在していることが知られている。さらに研究を進めたところ、、内膜内では血管内血管が増加し、それらは外膜より延伸してきた血管内血管であることが考えられた。以上のことから、この血管内血管の変化はAAAにおける炎症に起因する血管新生因子によることが予想され、AAAの進展に関与する可能性が考えられた。

本年度は、過去の報告等も参考にし、これらAAAの病変部位の血管内血管でのグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)やGLP-1受容体（GLP-1R）の検討した。その結果、AAAの進行に伴い、AAA外膜に存在する血管内血管においてGLP-1やGLP-1R発現の有意な抑制が認められた。またこれらの発現は、主に血管内血管の平滑筋細胞で認められた。以上の結果から、血管内血管のGLP-1系が、AAA形成に何らかの役割を果たしている可能性が考えられた。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

現在までの研究から、腹部大動脈瘤の外膜部における血管内血管の脆弱化が示唆されたことから、その原因を探る研究を行い、一定の成果を得た。しかしながら現在までの成果は、未発表ん部分が多く、これらを発表するという点においても「やや遅れている」という判断を下した。

今後の研究の推進方策

本年度の研究から、GLI-1やGLP-1Rの発現低下が血管内血管の平滑筋細胞で見られ、これらの分子が臓器保護的な役割によってAAAの形成に関与している可能性がある。今後はこの点についても検討する予定である。また、これらと並行して現在までの成果を、学会や論文等で発表する予定でもある。

研究成果

• [国際共同研究] Yanbian University/Guilin Medical School/Fudan University(中国)
• [国際共同研究] Harvard Medical School(米国)
• [国際共同研究] Kyung Hee University(韓国)
• [雑誌論文] Microscopy Practicum of Histology After Coronavirus Pandemic in Hamamatsu University School of Medicine. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Aiba T, Sato K.
  • 雑誌名: Proceeding of the Annual Meeting on Technologies in Biological Research 巻: 35
• [雑誌論文] 浜松医科大学技術部のこの 1 年(2022 年度)の取り組み (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、足立直樹、外山美奈、熊切葉子、間賀田泰寛
  • 雑誌名: 生理学・生物学研究会技術報告 巻: 35
• [雑誌論文] Cathepsin K Deficiency Prevented Kidney Damage and Dysfunction in Response to 5/6 Nephrectomy Injury in Mice With or Without Chronic Stress (2022)
  • 著者名/発表者名: Yue Xueling、Piao Limei、Wang Hailong、Huang Zhe、Meng Xiangkun、Sasaki Takeshi、Inoue Aiko、Nakamura Kae、Wan Ying、Xu Shengnan、Shi Guo-Ping、Kim Weon、Murohara Toyoaki、Kuzuya Masafumi、Cheng Xian Wu
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 79 号: 8 ページ: 1713-1723
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.122.19137
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Young bone marrow transplantation prevents aging‐related muscle atrophy in a senescence‐accelerated mouse prone 10 model (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Aiko、Piao Limei、Yue Xueling、Huang Zhe、Hu Lina、Wu Hongxian、Meng Xiangkun、Xu Wenhu、Yu Chenglin、Sasaki Takeshi、Itakura Kohji、Umegaki Hiroyuki、Kuzuya Masafumi、Cheng Xian Wu
  • 雑誌名: Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 巻: 13 号: 6 ページ: 3078-3090
  • DOI: 10.1002/jcsm.13058
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differences in Vasa Vasorum Distribution in Human Aortic Aneurysms and Atheromas (2022)
  • 著者名/発表者名: Sano Masaki、Sasaki Takeshi、Baba Satoshi、Inuzuka Kazunori、Katahashi Kazuto、Kayama Takafumi、Yamanaka Yuta、Tsuyuki Hajime、Endo Yusuke、Sato Kohji、Takeuchi Hiroya、Unno Naoki
  • 雑誌名: Angiology 巻: 73 号: 6 ページ: 546-556
  • DOI: 10.1177/00033197211063655
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Subcutaneous Adipose Tissues in the Pathophysiology of Secondary Lymphedema (2022)
  • 著者名/発表者名: Sano Masaki、Hirakawa Satoshi、Sasaki Takeshi、Inuzuka Kazunori、Katahashi Kazuto、Kayama Takafumi、Yamanaka Yuta、Tsuyuki Hajime、Endo Yusuke、Naruse Ena、Yokoyama Yurina、Sato Kohji、Yamauchi Katsuya、Takeuchi Hiroya、Unno Naoki
  • 雑誌名: Lymphatic Research and Biology 巻: 19 号: 6 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1089/lrb.2021.0054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Online lecture delivery by Technical Department of Hamamatsu University School of Medicine. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Sasaki, Yasuhiro Magata, Kohji Sato
  • 雑誌名: Proceeding of the Annual Meeting on Technologies in Biological Research 巻: 32 ページ: 22-23
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Online Anatomy at Hamamatsu University School of Medicine in 2020. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Sasaki, Kohji Sato
  • 雑誌名: Proceeding of the Annual Meeting on Technologies in Biological Research 巻: 32 ページ: 78-79
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Animal Models in Elucidating the Etiology and Pathology of Abdominal Aortic Aneurysms: Development of a Novel Rupture Mechanism Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hiroki、Zaima Nobuhiro、Kugo Hirona、Yata Tatsuro、Iida Yasunori、Hashimoto Keisuke、Miyamoto Chie、Sasaki Takeshi、Sano Hideto、Suzuki Yuko、Moriyama Tatsuya、Shimizu Hideyuki、Inuzuka Kazunori、Urano Tetsumei、Unno Naoki
  • 雑誌名: Annals of Vascular Surgery 巻: 63 ページ: 382-390
  • DOI: 10.1016/j.avsg.2019.08.082
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deficiency of cysteinyl cathepsin K suppresses the development of experimental intimal hyperplasia in response to chronic stress. (2020)
  • 著者名/発表者名: Meng X, Piao L, Wang H, Inoue A, Huang Z, Jiang H, Nakamura K, Sasaki T, Li X, Xu W, Yu C, Hu L, Wu H, Murohara T, Shi GP, Kuzuya M, Cheng XW.
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 巻: in press 号: 8 ページ: 1514-1524
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000002424
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Potential role of transforming growth factor-beta 1/Smad signaling in secondary lymphedema after cancer surgery. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sano M, Hirakawa S, Suzuki M, Sakabe JI, Ogawa M, Yamamoto S, Hiraide T, Sasaki T, Yamamoto N, Inuzuka K, Tanaka H, Saito T, Sugisawa R, Katahashi K, Yata T, Kayama T, Urano T, Tokura Y, Sato K, Setou M, Takeuchi H, Konno H, Unno N.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 7 ページ: 2620-2634
  • DOI: 10.1111/cas.14457
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 同じ宿主動物由来の一次抗体を用いた多重免疫染色とその条件検討. (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健, 宮田学，高林秀次，蓑島伸生，佐藤康二
  • 雑誌名: 静岡大学技術報告 巻: 25 ページ: 39-42
  • NAID: 120006802102
• [学会発表] 大学技術職員組織研究会 2023年度活動報告 (2024)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健
  • 学会等名: 第7回 大学技術職員組織研究会 山口会議
• [学会発表] 大学技術職員組織研究会発行 技術職員組織読本の紹介 (2024)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健
  • 学会等名: 浜松医科大学技術報告会・研究会
• [学会発表] 浜松医科大におけるCSTおよび学生解剖実習に対応する防腐処置と最近の献体数の推移 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、相羽民人、佐藤智仁、瀬藤光利、佐藤康二
  • 学会等名: 第83回日本解剖学会中部支部学術集会
• [学会発表] 学内の外注業務を技術部が請け負うことによる技術部予算の増額例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、松下清文、津田正和、青島拓也、間賀田泰寛
  • 学会等名: 第35回 生物学技術研究会・第46回 生理学技術研究会
• [学会発表] 浜松医科大学における解剖学実習に供されるご遺体の不足と献体登録への働きかけについて (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、相羽民人、佐藤智仁、瀬藤光利、佐藤康二
  • 学会等名: 第35回 生物学技術研究会・第46回 生理学技術研究会
• [学会発表] 国内での技術職員集約化に関する話題提供 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健
  • 学会等名: 解剖・組織技術研究会
• [学会発表] 献体実務のリスク管理 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健
  • 学会等名: 第39回献体実務担当者研修会
• [学会発表] 技術部年報のリニューアルから見えてきた技術部像・技術職員像 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、間賀田泰寛、佐藤康二
  • 学会等名: 第33回 生物学技術研究会・第47回 生理学技術研究会
• [学会発表] 講義実習棟改修時に発見された人骨標本への対応 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、相羽民人、堂下ちひろ、天野桃薫、間賀田泰寛、佐藤康二
  • 学会等名: 第33回 生物学技術研究会・第47回 生理学技術研究会
• [学会発表] 浜松医科大学における技術職員組織化の経緯と問題点、技術部として目指そうとしているもの (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健
  • 学会等名: 第１２回富山大学技術職員研修
  • 招待講演
• [学会発表] 腹部大動脈瘤 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、佐藤康二
  • 学会等名: 静岡県鍼灸師会第1回学術研修会
• [学会発表] リンパ管について -脳におけるリンパ管の発見- (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、佐藤康二
  • 学会等名: 静岡県鍼灸師会第2回学術研修会
• [学会発表] 消化管と腸内細菌 -腸内細菌叢はもう一つの臓器？- (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、佐藤康二
  • 学会等名: 静岡県鍼灸師会第3回学術研修会
• [図書] 技術職員組織読本 －技術職員・技術職員組織の過去・現在・未来－ (2024)
  • 著者名/発表者名: 玉岡悟司、丹松美由紀、井本祐二、屋比久祐盛、小森和樹、杉山博則、松本直通、佐々木健、渡邉政典.
  • 総ページ数: 48
  • 出版者: 大学技術職員組織研究会
• [備考]
  • URL: https://www.hama-med.ac.jp/education/fac-med/dept/organ-tissue-anatomy/index.html
• [備考]
  • URL: https://www.hama-med.ac.jp/about-us/mechanism-fig/tech-staff/index.html