| 研究課題/領域番号 |
20K09143
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55030:心臓血管外科学関連
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| 研究機関 | 福井大学 |
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研究代表者 |
田邉 佐和香 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 助教 (00401993)
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| 研究分担者 |
樋口 翔平 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 特別研究員 (00867848)
辻川 哲也 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (30380033)
今村 好章 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 准教授 (40223341)
岡沢 秀彦 福井大学, 高エネルギー医学研究センター, 教授 (50360813)
糟野 健司 福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (60455243)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 大動脈瘤 / 酸化ストレス / レドックス制御蛋白 / 酸化型NRX / 酸化型TRX / レドックス制御機能の破綻 / Osteoprotegerin / Osteopontin / Wnt/β-chtenin経路 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
大動脈瘤リスク因子である加齢や喫煙などの酸化ストレスと大動脈瘤の関連を調べるために、酸化ストレス特異的核種64Cu-ATSMが集積した部位を同定し、術中切離した大動脈壁で酸化ストレス関連分子をスクリーニングし、集積部で特異的にレドックス制御蛋白nucleoredoxin(NRX）、thioredoxin(TRX)の発現が低下していることを発見した。この予備実験から「レドックス制御破綻が動脈瘤形成のメカニズムに関与する」という作業仮説を導き出し、in vivoを含めたより直接的な手法でレドックス破綻による動脈瘤発症機序を究明する。
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| 研究成果の概要 |
酸化ストレス特異的核種64Cu-ATSMが集積した大動脈標本を酸化ストレス関連因子で免疫染色を行ったところ4HNE陽性粥状硬化プラークを取り囲むようにNRXが帯状に発現低下し、NRXの発現低下部位に一致してβ-cateninが亢進しMMP-2、MMP-9が同部位に一致して亢進していた。ヒト血管平滑筋細胞において、H2O2が用量依存的にNRXの発現を低下させ、β-cateninの発現を上昇させることが示された。さらにNRXをノックダウンすると、Dvl、β-catenin、MMP-2、MMP-7、MMP-9が増加した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
大動脈瘤の発症には、酸化ストレスの関与とマトリックスメタロプロテアーゼ（MMPs）の関与が知られている。しかし、酸化ストレスとMMPの分子的な因果関係は不明な点が多い。本研究では、術前に酸化ストレス特異的核種64Cu-ATSMの集積を認めた術中大動脈標本および培養大動脈細胞を用いて、MMP発現における酸化ストレスおよびNRXの役割を検討した。結果から、大動脈粥腫プラーク由来の酸化ストレスがNRXをダウンレギュレートし、Dvl/β-cateninシグナルの活性化を介して、MMPsを増強する経路が、大動脈瘤発症の新たな病態である可能性が示唆された。
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