| 研究課題/領域番号 |
20K09153
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55030:心臓血管外科学関連
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
白石 学 自治医科大学, 医学部, 准教授 (10438658)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
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| キーワード | 心筋梗塞 / 線維化 / マクロファージ / 線維芽細胞 / アポトーシス / 細胞老化 / 組織修復 / 再生医療 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
心筋梗塞発症の後、心破裂や心不全に至るには脆弱な組織修復が深く関わっている。我々は、虚血障害による線維芽細胞の老化や生死を制御する分子としてNeuregulin 1 (Nrg1) を同定した。本研究では、①マクロファージ特異的Nrg1ノックアウトマウスおよびNrg1組み換えタンパク質を投与したマウスの心筋梗塞モデル観察、②ダメージを与えた培養線維芽細胞の観察から線維芽細胞の老化や生死に関連するNrg1の役割を解析し、心破裂・心不全に陥る分子メカニズムを解明する。次いでNrg1分泌を利用した心筋梗塞の新たな治療法の開発を目的とする。
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| 研究成果の概要 |
心筋梗塞(MI)後の心筋線維化メカニズムは完全には解明されていない。MI後7日目のマウス心臓から採取したM2様マクロファージで、ニューレグリン1（Nrg1）の発現が増加していた。Nrg1/ErbB/PI3K/Aktシグナルは、損傷した心筋線維芽細胞で活性化されていた。心筋梗塞モデルマウスの全身的なErbB機能の遮断は、炎症を悪化させた。心筋梗塞における線維組織形成の制御メカニズムの一部は、Nrg1/ErbB/PI3K/Aktシグナルの活性化による心臓線維芽細胞のアポトーシスと老化の抑制にあることが示された。Nrg1/ErbBシグナルの制御は、梗塞心臓の線維組織形成に重要であることがわかった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では虚血障害による線維芽細胞の老化やアポトーシスを制御する分子としてマクロファージが分泌するNeuregulin 1 (Nrg1)を同定した。慢性心不全の病態に対する心臓線維芽細胞の異常性の果たす重要な役割を考慮すると、梗塞時にダメージを受けた線維芽細胞の長期的予後に対する影響も少なく無いことが予想される。Neuregulin 1による細胞老化やアポトーシスの制御機構の一端が本研究で明らかとなり、今後心不全予後に対する新たな戦略に繋がる可能性がある
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