| 研究課題/領域番号 |
20K09160
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55040:呼吸器外科学関連
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
河谷 菜津子 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (80805557)
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| 研究分担者 |
矢島 俊樹 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (20346852)
大瀧 容一 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (00625402)
中澤 世識 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (60791978)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 耐性機序 / 疲弊化CD8T細胞 / TIGIT / TIGIT発現 / 免疫チェックポイント分子 / 疲弊化OT-I細胞 / 腫瘍免疫 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 治療抵抗 / マウスモデル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
OVA257-264特異的T細胞レセプタートランスジェニック（Tg）マウスであるOT-Iマウスの脾臓細胞からナイーブCD8T細胞を単離し、C57BL/6マウスに移入し、翌日卵白アルブミン産生EL-4細胞（EG.7）を皮下接種し経時的に移入したOT-1細胞の動態を検討する。腫瘍接種後、1、2、3週目でTIL、リンパ節、脾臓細胞におけるOT-I細胞のPD-1,CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGITの発現を解析する。さらに、抗PD-1抗体、CTLA-4抗体、TIM-3抗体、TIGIT抗体を用いて、併用および投与の時期で抗腫瘍効果および抗原特異的CD8T細胞の数が変化するか検討する。
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| 研究成果の概要 |
我々が独自に確立した抗原特異的疲弊化CD8T細胞（OT-I細胞）を生体内の50倍程度誘導されるモデルを用いて各免疫チェックポイント分子の発現動態を調べたところ、PD-1はほとんどのOT-I細胞で発現するのに対しTIGIT、TIM-3、LAG-3、CTLA-4は一部の細胞で発現するヘテロな細胞集団であることが分かった。抗PD-1抗体治療を行うとOT-I細胞におけるTIGITの発現が誘導され抗腫瘍効果を十分認めないが、抗PD-1抗体に抗TIGIT抗体を併用するとOT-I細胞の活性化と抗腫瘍効果を認め、抗PD-１抗体治療の耐性メカニズムとしてTIGITが関与している可能性が見いだされた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
近年、PD-1/PD-L1シグナルをブロックし疲弊化CD8T細胞を再活性化させる癌免疫療法が臨床応用され注目を集めているが、その効果は限定的であり、耐性メカニズムを明らかにすることが必要である。本研究では抗原特異的CD8T細胞における免疫チェックポイント分子の動態を解析することにより、PD-1抗体治療の耐性メカニズムとしてTIGITが関与していることを明らかにすることができた。抗PD-1抗体治療に加えて抗TIGIT抗体を併用することにより、この耐性は解除され新規癌免疫療法の開発への可能性を見出すことができたため臨床応用への可能性が期待できる研究となった。
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