| 研究課題/領域番号 |
20K09179
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55040:呼吸器外科学関連
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| 研究機関 | 愛媛大学 |
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研究代表者 |
佐野 由文 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (60322228)
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| 研究分担者 |
坂上 倫久 愛媛大学, 医学系研究科, 講師(特定教員) (20709266)
岡崎 幹生 岡山大学, 大学病院, 講師 (50467750)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 肺癌 / PD-L1 / 免疫回避機構 / 癌免疫チェックポイント / 転写 / 翻訳後修飾 / 肺がん / Nedd8 / 免疫チェックポイント阻害 / 肺癌細胞 / 免疫チェックポイント阻害剤 / NEDD8 / Neddylation / 免疫チェックポイント |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Programmed death-ligand 1 (PD-L1)は、肺癌細胞の免疫回避機構に必須である。その受容体であるPD-1の阻害抗体は、PD-L1陽性肺癌に対して劇的な癌縮小効果を認めた。しかし、その有効性は肺癌患者全体の20-30%程度に限定されており、その効率化が急務である。本研究では、癌細胞における免疫回避リガンドの発現量を規定するNedd8活性化-不活性化のバランス機序の解明を目指すとともに、腫瘍の免疫回避機構におけるNedd8活性の役割について明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
肺癌の罹患率は年々増加傾向にあり、60歳を超えるとその罹患率は急激に上昇することが知られている。肺癌に対する薬物治療法は年々新たな手法が開発されているものの、根治に至る革新的治療法は未だ確立されていない。これまでがん細胞が発現するPD-L1は、T細胞が発現するPD-1と相互作用することでがん細胞自体がT細胞からの攻撃を回避することが知られており、肺癌細胞が発現するPD-L1の発現制御メカニズムを解明することは、免疫チェックポイント阻害薬を用いた肺癌治療にとって重要である。これまで我々は、Nedd8化シグナル阻害剤であるMLN4924がPD-L1の発現を亢進させることを発見してきた。今年度は、その分子機構を解明するために、MLN4924処理した肺癌細胞株における遺伝子発現を網羅的に解析した。PD-L1発現制御の上流シグナルとNedd8化シグナルが支配する遺伝子発現制御機構を明らかにするために、解析したデータをもとにpathway解析を行った結果、MLN4924処理で発現上昇する遺伝子の誘導には共通の転写因子が関係することがわかってきた。本研究により、Nedd8化の下流には本転写因子の活性化不活性化の制御機構があることが強く示唆された。現在その転写因子の機能的役割と前年度に明らかにしたインターフェロン依存性のPD-L1の発現誘導機構との違いについて、同定した転写因子に焦点を絞って解析を進めている。本転写因子の活性を制御する手法は、肺癌を標的とした免疫チェックポイントの治療効果を向上させる可能性があり、今後in vivoでの解析にて肺癌治療効果に対する転写因子の機能的評価を進める予定としている。
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