研究課題/領域番号 |
20K09179
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分55040:呼吸器外科学関連
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研究機関 | 愛媛大学 |
研究代表者 |
佐野 由文 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (60322228)
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研究分担者 |
坂上 倫久 愛媛大学, 医学系研究科, 講師(特定教員) (20709266)
岡崎 幹生 岡山大学, 大学病院, 講師 (50467750)
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研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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キーワード | 肺癌 / PD-L1 / 癌免疫チェックポイント / 転写 / 翻訳後修飾 / 肺がん / Nedd8 / 免疫チェックポイント阻害 / 肺癌細胞 / 免疫チェックポイント阻害剤 / NEDD8 / Neddylation / 免疫チェックポイント |
研究開始時の研究の概要 |
Programmed death-ligand 1 (PD-L1)は、肺癌細胞の免疫回避機構に必須である。その受容体であるPD-1の阻害抗体は、PD-L1陽性肺癌に対して劇的な癌縮小効果を認めた。しかし、その有効性は肺癌患者全体の20-30%程度に限定されており、その効率化が急務である。本研究では、癌細胞における免疫回避リガンドの発現量を規定するNedd8活性化-不活性化のバランス機序の解明を目指すとともに、腫瘍の免疫回避機構におけるNedd8活性の役割について明らかにする。
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研究実績の概要 |
肺がんに対する治療において癌免疫チェックポイント阻害薬は有用であるが、その治療効果は未だ限定的である。肺がん細胞が合成するProgrammed death-ligand 1 (PD-L1)は免疫システムからの攻撃を回避する役割があり、肺がん細胞におけるPD-L1の機能的役割とともに、その発現制御メカニズムが着目されている。これまで我々は、新規PD-L1発現制御シグナルとしてNedd8を介した翻訳後修飾系を発見してきた。本年度では、Nedd8活性化シグナルとPD-L1の発現制御機構とを繋ぐメカニズムを解き明かすため、PD-L1の転写制御機構についてそのプロモーターレベルに着目して解析を進めてきた。予想通り、PD-L1の発現制御調節のマスター制御因子として最も知られているインターフェロンγを用いて肺がん細胞を刺激すると、Nedd8阻害薬処理と同等レベルのPD-L1発現亢進が認められた。しかし、プロモーターレベルでのPD-L1発現制御機構においては、インターフェロンγ処理とNedd8阻害処理との間に共通性が認められないことから、Nedd8-PD-L1発現制御シグナル機構は従来のインターフェロンシグナルを介した分子機構と異なることを新たに発見した。この結果は、癌細胞におけるPD-L1の細胞内発現量を制御する新規の分子メカニズムである。現在、その詳細な分子機序全容解明を目指して更なる解析を続けている。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
PD-L1の発現制御機構解明において予想とは異なる新たな分子メカニズムを発見したため、その詳細を解明するための実験に時間を要しているため。
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今後の研究の推進方策 |
Nedd8の下流に位置する分子Xの役割とPD-L1のmRNAの発現制御機構をより分子レベルで明らかにするとともに、今回発見した新規PD-L1発現制御シグナルが癌免疫チェックポイント阻害療法の標的として有用であることを評価する。
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