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好中球細胞外トラップNETsと低酸素誘導性因子HIFに着目した敗血症の病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K09233
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分55050:麻酔科学関連
研究機関名古屋市立大学 (2022-2023)
藤田医科大学 (2020-2021)

研究代表者

下村 泰代  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (80534031)

研究分担者 西田 修  藤田医科大学, 医学部, 教授 (20208185)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード好中球細胞外トラップス / 低酸素誘導性因:HIF / 敗血症性DIC / トロンボモジュリン / 好中球細胞外トラップス:NETs / 敗血性ショック / 多臓器不全 / ヒストン / 低酸素誘導性因子 / HIF / NETs / 低酸素誘導性因子:HIF / 乳酸
研究開始時の研究の概要

我々は、敗血症性DICにおいて、血中乳酸値は予後予測因子となりえること、rTMがNET形成を抑制することを明らかにした。rTMはNETsの放出を適切に制御し、炎症を抑える可能性が示唆される。
これらを踏まえて、本研究では、予後不良といわれる敗血性ショックにおいて、①自然免疫反応であるNETs形成とHIFの活性化が血中乳酸値の上昇と相関性があるか、②rTM でNETsを抑制することで敗血症の病態を改善できるかを検討する。

研究実績の概要

内毒素LPS(リポポリサッカライド)を、マウスの腹腔内投与によるエンドトキシンショックモデルから各臓器を採取し、免疫組織染色法で好中球の指標であるMPO, NETsの構成成分であるヒストンを使用し、NETsを評価した。HIFの検出には各種抗体を使用し、検証した。肝臓、肺ではHIFの発現に有意な差は認めなかったが、腎臓ではLPS投与後のMPOで示された好中球の発現部位に一致して、ヒストンとHIFを検出した。これより、エンドトキシンショック時は腎臓内でNETが形成されるのと同時にHIFも活性化していることが示唆された。
NETによる血栓形成のため、血管内の酸素供給も閉ざされ、HIFが活性化したことが考えられた。
臨床研究は、入退室が不規則で研究計画に沿ったタイミングでの検体回収が困難となったが、比較的入退室のタイミングが把握しやすい術後のICU重症患者の検体を利用。
NETsの構成成分であるヒストンH3とHMGB1(high mobility group box 1)は、敗血症の重症度と予後に関連することが報告されていが、ヒストンH3は、手術時間、SOFA score,JAAM DIC score、ICU在室日数と正の相関を示したが、HMGB1には相関が見られなかった。生存率は、ヒストンH3、HMGB1とも相関がなかったため、HIFの測定までには至らなかった。手術は病態改善を見込んで施行するため、このような患者が重症化して一過性にヒストンH3が上昇(=NET形成)しても、改善が見込めることがわかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

検体の回収が遅れているため

今後の研究の推進方策

ヒト、マウス検体を使用して詳細な検討を行なっていく予定である。

報告書

(4件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2023 2021 2020

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件、 招待講演 4件)

  • [雑誌論文] Association of circulating histone H3 and high mobility group box 1 levels with postoperative prognostic indicators in intensive care unit patients: a single-center observational study2023

    • 著者名/発表者名
      Sawada K, Shimomura Y, Hasegawa D, Harada T, Nakamura T, Kuriyama N, Hara H, Komura H, Nishida O.
    • 雑誌名

      Fujita Medical Journal

      巻: 9 号: 2 ページ: 95-100

    • DOI

      10.20407/fmj.2022-008

    • ISSN
      2189-7247, 2189-7255
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of recombinant human soluble thrombomodulin on neutrophil extracellular traps in the kidney of a mouse model of endotoxin shock2023

    • 著者名/発表者名
      Harada T, Shimomura Y, Nishida O, Maeda M, Kato Y, Nakamura T, Kuriyama N, Komura H.
    • 雑誌名

      Fujita Medical Journal

      巻: 9 号: 3 ページ: 225-230

    • DOI

      10.20407/fmj.2022-026

    • ISSN
      2189-7247, 2189-7255
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of Thrombomodulin in Reducing Lethality and Suppressing Neutrophil Extracellular Trap Formation in the Lungs and Liver in a Lipopolysaccharide-Induced Murine Septic Shock Model2021

    • 著者名/発表者名
      Kato Yu、Nishida Osamu、Kuriyama Naohide、Nakamura Tomoyuki、Kawaji Takahiro、Onouchi Takanori、Hasegawa Daisuke、Shimomura Yasuyo
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 号: 9 ページ: 4933-4933

    • DOI

      10.3390/ijms22094933

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Adsorption kinetics of high mobility group box 1 protein in a polyacrylonitrile hemofiltration membrane2020

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Tomoyuki、Moriyama Kazuhiro、Shimomura Yasuyo、Kato Yu、Kuriyama Naohide、Hara Yoshitaka、Yamada Shingo、Nishida Osamu
    • 雑誌名

      Therapeutic Apheresis and Dialysis

      巻: 0 号: 1 ページ: 1-7

    • DOI

      10.1111/1744-9987.13489

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Involvement of ionic interactions in cytokine adsorption of polyethyleneimine-coated polyacrylonitrile and polymethyl methacrylate membranes in vitro2020

    • 著者名/発表者名
      Moriyama Kazuhiro、Kato Yu、Hasegawa Daisuke、Kurimoto Yasuyoshi、Kawaji Takahiro、Nakamura Tomoyuki、Kuriyama Naohide、Shimomura Yasuyo、Nishida Osamu
    • 雑誌名

      Journal of Artificial Organs

      巻: 23 号: 3 ページ: 240-246

    • DOI

      10.1007/s10047-020-01173-0

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Nafamostat mesilate inhibits linezolid metabolism via its antioxidant effects2020

    • 著者名/発表者名
      Kuriyama Naohide、Matsumoto Kana、Morita Kunihiko、Shimomura Yasuyo、Hara Yoshitaka、Hasegawa Daisuke、Nakamura Tomoyuki、Yamashita Chizuru、Kato Yu、Komura Hidefumi、Nishida Osamu
    • 雑誌名

      Therapeutic Apheresis and Dialysis

      巻: 24 号: 5 ページ: 499-502

    • DOI

      10.1111/1744-9987.13545

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Impact of Blood Type O on Mortality of Sepsis Patients: A Multicenter Retrospective Observational Study2020

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa Daisuke、Nishida Kazuki、Kawaji Takahiro、Hara Yoshitaka、Shimomura Yasuyo、Moriyama Kazuhiro、Niimi Daisuke、Kuriyama Naohide、Shintani Ayumi、Komura Hidefumi、Nishida Osamu
    • 雑誌名

      Diagnostics

      巻: 10 号: 10 ページ: 826-826

    • DOI

      10.3390/diagnostics10100826

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 敗血症における血中マイクロRNAの経時的変化2020

    • 著者名/発表者名
      栗山直英、川治崇泰、長谷川大祐、加藤由布、下村泰代、森山和広、西田 修
    • 雑誌名

      藤田学園医会誌

      巻: 44 ページ: 41-44

    • NAID

      120006954408

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 当施設ICUの術後患者におけるヒストンH3、HMGB1の血中濃度と重症度、予後との比較検討2021

    • 著者名/発表者名
      澤田健、長谷川大祐、藤原凌、鈴木紳也、下村泰代、西田修
    • 学会等名
      日本麻酔科学会第68回学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 集中治療医学におけるImmunothrombosis(免疫血栓)とトロンボモジュリンの役割2021

    • 著者名/発表者名
      下村泰代
    • 学会等名
      日本集中治療医学会第5回東海北陸支部学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 集中治療医学におけるImmunothrombosisとThrombomodulinの役割2021

    • 著者名/発表者名
      下村泰代
    • 学会等名
      第48回日本集中治療医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 集中治療医学におけるImmunothrombosisとThrombomodulinの役割2021

    • 著者名/発表者名
      下村 泰代
    • 学会等名
      第48回日本集中治療医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ICUでの口腔ケアの研究と臨床実践2021

    • 著者名/発表者名
      村松恵多、松尾浩一郎、河合佑亮、矢田部智昭、池田真弓、原嘉孝、下村泰代、山下千鶴、幸村英文、西田修
    • 学会等名
      第48回日本集中治療医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Does the endotoxin adsorption of pmx column saturate in 2hours? -preliminary study2020

    • 著者名/発表者名
      Yamashita C, Moriyama K, Hasegawa D, Kawaji T, Kuriyama N, Nakamura T, Shimomura Y, Suzuki S, Kato Y, Nishida O.
    • 学会等名
      40th International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 敗血症性DICとNETs2020

    • 著者名/発表者名
      下村 泰代
    • 学会等名
      第3回DICセミナー
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-12-25  

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