睡眠障害は疼痛を増悪させるか？睡眠が疼痛制御に及ぼす分子機構解明と治療介入の検討

研究課題

研究課題/領域番号	20K09256
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分55050:麻酔科学関連
研究機関	日本医科大学
研究代表者	間瀬大司日本医科大学, 医学部, 講師 (60614831)
研究分担者	石川真士日本医科大学, 医学部, 准教授 (30714745)
研究期間 (年度)	2020-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス	交付 (2022年度)
配分額 *注記	4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円) 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円) 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円) 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード	RNAシーケンス / 疼痛制御 / 概日リズム / 視交叉上核 / 疼痛制御系 / 睡眠覚醒系 / 次世代シーケンサー / 神経障害性疼痛 / 睡眠覚醒 / 睡眠障害 / 難治性疼痛 / long non-coding RNA
研究開始時の研究の概要	様々な疼痛を有する患者に対して疼痛緩和治療が行われるが、しばしば治療抵抗性を示し、治療上の大きな問題である。疼痛を有する患者の多くが不眠を訴え、「痛いから眠れない」という定説から鎮痛第一として疼痛治療が優先されているが、その逆で不眠が疼痛を増悪させ、疼痛を有する不眠に対して鎮痛薬が有効でないことが近年報告されている。本研究では、疼痛が睡眠覚醒に及ぼす影響、睡眠障害が疼痛制御へ及ぼす影響について、分子生物学的手法を用いて網羅的に検討し、背景にある生体内の睡眠覚醒と疼痛制御系の連関機序を解明することで、従来の疼痛治療と全く異なる新たな治療戦略を確立し、副作用のない最適な新規治療標的の探索を目指す。
研究実績の概要	様々な疼痛を有する患者に対して疼痛緩和治療が行われるが、しばしば治療抵抗性を示し、治療上の大きな問題である。不眠が疼痛を増悪させ、疼痛を有する不眠に対して鎮痛薬が有効でないことが近年報告されている。睡眠覚醒および疼痛制御系において疼痛により特異的に発現変化する遺伝子群を同定し、その機能を包括的かつ詳細に検討することで、生体内の睡眠覚醒と疼痛制御系の連関機序を明らかにすることが本研究の目的である。 2020年度中に疼痛モデルの作製、疼痛および睡眠関連行動の解析、検体の採取を予定していた。しかしながら、新型コロナウィルス感染症の拡大により当初の予定通りに研究を遂行することができず、当初の研究計画より遅れをとった。2021年度以降は疼痛モデルの作製、疼痛および睡眠関連行動の解析、検体採取、RNA抽出、次世代シーケンサーによるRNAシーケンス、遺伝子機能解析、薬物投与実験を予定した。疼痛モデルは、臨床上の治療頻度が高く、疼痛関連行動の変化が顕著で疼痛再現性が高かった神経障害性疼痛モデルを選択した。検体の採取部位は、概日リズムの中枢である視交叉上核と下行性疼痛制御系の主要核である青斑核を選択した。検体採取後にRNA抽出を行い、RNA収量と品質を確認後、次世代シーケンサーによるRNAシーケンスを行った。各々の神経核で数百の遺伝子発現変化を見出し、特に視交叉上核では概日リズムに関与する遺伝子群で顕著な発現変化が認められた。Ingenuity Pathway Analysisを用いて変動遺伝子群の機能を推測すると共に、変動した各々の遺伝子群に関して一括して調節する可能性のある上流因子を検索した。上流因子の候補となった薬剤を神経核に局所投与を行い、疼痛行動変化を確認した。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 3: やや遅れている理由当初の研究計画では、2020年度中に疼痛モデルの作製、疼痛および睡眠関連行動の解析、検体の採取を予定していたが、新型コロナウィルス感染症の感染拡大により当初の予定通りに研究を遂行することができず、研究計画に遅れが生じた。2021年度も新型コロナウィルス感染症の感染拡大期に一時的な研究の中断を余儀なくされたが、研究再会後は次世代シーケンサーによるRNAシーケンス、遺伝子機能解析、薬物投与実験まで2022年度末までに実施できた。
今後の研究の推進方策	疼痛により特異的に発現変化する遺伝子群とその上流調節因子まで同定し、薬物投与実験を実施中である。薬物投与による疼痛行動変化とそれに伴う遺伝子発現変化の検証を予定している。

報告書

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