敗血症性ショックに対するアンジオテンシンIIの保護効果と臓器障害に関する検討

• 研究課題/領域番号: 20K09284
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55060:救急医学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 土井 研人 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80505892)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 敗血症 / 急性腎障害 / 多臓器不全

研究開始時の研究の概要

敗血症性ショックは高い死亡率を呈する重篤な病態であり、ICUにおける多臓器不全の原因の一つである。強力な血管収縮作用と糸球体濾過増加作用を有するアンジオテンシン II (Ang II)は、敗血症性ショックに対して米国FDAが認可した新たな薬剤である。一方、Ang IIは腎臓・心臓において臓器障害を惹起することが知られており、急性期における有益な効果に加えて、慢性臓器障害を惹起増長する害の効果が懸念される。本研究においては、慢性腎臓病および心不全モデルマウスに敗血症を惹起して、Ang II投与がもたらす急性期の死亡率改善効果および慢性期の腎・心における臓器障害について評価する。

研究実績の概要

敗血症性ショックにおいて、強い血管収縮作用を有するアンジオテンシンIIは、敗血症による血管拡張性ショックの改善効果が期待でき、加えて腎糸球体輸出細動脈の収縮作用が糸球体濾過を増加させる。一方、アンジオテンシンIIは腎糸球体高血圧状態を誘導するため、長期にわたる投与では糸球体硬化を惹起しうる。また、実験動物モデルでは、アンジオテンシンII持続投与により、腎間質炎症細胞浸潤と線維化進展、心筋肥大・線維化という臓器障害をもたらすことが知られている。
本研究では、アンジオテンシンIIによる敗血症による血管拡張性ショックからの離脱と心臓及び腎臓における臓器障害という益と害のどちらが大きいかを評価することが目的であった。まず、敗血症性ショックにおけるアンジオテンシンIIによるショック離脱効果を検証した。具体的には、十分な血圧上昇をきたす用量設定を下アンジオテンシンIIを盲腸結紮穿刺腹膜炎モデルによる敗血症性ショックマウスに投与したが、生存をアウトカムとした解析において予後改善効果を認めなかった。アンギオテンシンIIの用量調節に加えて、投与タイミング（敗血症を惹起する1週間前からの投与、48時間前からの投与、等）についても検討を加えたが、アンジオテンシンIIの治療効果については確認できなかった。慢性腎臓病あるいは慢性心不全をあらかじめマウスに導入し、次いで急性期病態である敗血症を惹起する、いわゆる２ヒットモデルに対しても治療効果があるか検証したが、同様に効果が確認できなかった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

想定していた敗血症に対するアンギオテンシンIIの保護作用がマウス腹膜炎モデルでは確認できず、アンギオテンシンIIの用量調節や投与タイミング、慢性疾患の合併など、様々な条件設定を行ったため時間を要した。また、本研究開始時には、新型コロナウイルス感染症の影響により大学内での実験の制限があり、実験を行うにあたり時間を要した。

今後の研究の推進方策

敗血症に対するアンジオテンシンIIの効果を、盲腸結紮穿刺腹膜炎モデル以外のもの、エンドトキシン投与モデルや大腸菌腹腔内投与モデルなどでも検討する。また、敗血症モデルののみならず、虚血再灌流障害やシスプラチン腎症といった非敗血症性急性腎障害モデルでのアンジオテンシンII投与による腎障害進展の影響について、腎病理組織と腎組織における遺伝子発現解析を行い詳細に検討する。