| 研究課題/領域番号 |
20K09291
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55060:救急医学関連
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| 研究機関 | 鹿児島大学 |
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研究代表者 |
新山 修平 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 准教授 (40258455)
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| 研究分担者 |
政所 祐太郎 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (40794061)
上國料 千夏 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任助教 (50751278)
外角 直樹 青森大学, 薬学部, 准教授 (60368884)
一瀬 宏 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (90192492)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 敗血症関連脳症 / メラトニン / トリプトファン / キヌレニン経路 / セロトニン合成経路 / テトラヒドロビオプテリン / 敗血症 / セロトニン経路 / BH4 / BH2 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
敗血症は一旦重症化すると病態のコントロールに難渋する。
申請者らは敗血症の従来モデルの欠点を克服した「改良型盲腸結紮穿孔モデル」の作製に成功した。本モデルを用いて抗酸化作用や抗炎症作用を有するとされるメラトニンを投与すると、生存率が有意に改善されるという結果を得た。
メラトニン合成の上流に位置し、現在敗血症との関連を研究しているテトラヒドロビオプテリン（BH4）がメラトニンによる生存率改善にどのように関連しているかを解明する。計画に先立ち実施した予備実験では、シャム群に比しメラトニン群における血中BH4濃度が高い傾向にあり、両者は密接に影響を与え合っていることが示唆された。
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| 研究成果の概要 |
トリプトファン（TRP）代謝経路には、キヌレニン経路とセロトニン合成経路がある。代謝産物としてメラトニン等がある。キヌレニン/トリプトファン比（KTR)はTRP代謝の重要なマーカーと考えられ感染症等で上昇することが知られている。
我々は、マウス敗血症（CLP）モデルでメラトニン投与群がシャム群に比し死亡率低下したことを確認した。KTRに関してCLP24時間後値、およびCLP48時間後値は経時的上昇傾向を示すことを確認した。さらにケタミン（KYN経路の細胞障害性のキノリン酸に働き細胞障害を軽減）投与群がシャム群に比し、BH2/BH4比が低い傾向を示した。なお、BH2はBH4の酸化型である。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
必須アミノ酸トリプトファンからナイアシンを生合成するキヌレニン経路における主要な代謝中間体にキヌレニンがある。敗血症関連脳症は全身性炎症疾患に併発することが多く、炎症性サイトカインやキヌレニン経路がそれらの病態に関与することが知られている。
今回キヌレニン経路の代謝産物で細胞障害性のキノリン酸に働き細胞障害を軽減させると考えられているNMDA受容体拮抗薬であるケタミン投与群がシャム群に比し、BH2（BH4の酸化型）/BH4比が低い傾向を示した。敗血症関連脳症に関するKYN経路の関与、またトリプトファン合成の補因子であるBH4連関についての機序解明は、今後の敗血症患者増に際し喫緊の課題である。
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