| 研究課題/領域番号 |
20K09291
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55060:救急医学関連
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| 研究機関 | 鹿児島大学 |
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研究代表者 |
新山 修平 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 准教授 (40258455)
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| 研究分担者 |
政所 祐太郎 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (40794061)
上國料 千夏 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任助教 (50751278)
外角 直樹 青森大学, 薬学部, 准教授 (60368884)
一瀬 宏 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (90192492)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 敗血症 / 敗血症関連脳症 / メラトニン / トリプトファン / キヌレニン経路 / セロトニン経路 / テトラヒドロビオプテリン / BH4 / BH2 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
敗血症は一旦重症化すると病態のコントロールに難渋する。
申請者らは敗血症の従来モデルの欠点を克服した「改良型盲腸結紮穿孔モデル」の作製に成功した。本モデルを用いて抗酸化作用や抗炎症作用を有するとされるメラトニンを投与すると、生存率が有意に改善されるという結果を得た。
メラトニン合成の上流に位置し、現在敗血症との関連を研究しているテトラヒドロビオプテリン（BH4）がメラトニンによる生存率改善にどのように関連しているかを解明する。計画に先立ち実施した予備実験では、シャム群に比しメラトニン群における血中BH4濃度が高い傾向にあり、両者は密接に影響を与え合っていることが示唆された。
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| 研究実績の概要 |
今回、我々は敗血症関連脳症における必須アミノ酸、特にトリプトファン（TRP）の役割とトリプトファン合成酵素のco-factorであるテトラヒドロビオプテリン(BH4)の役割、さらにメラトニン連関についてマウス敗血症モデル(CLP)を用いてその解析を目的とした。
TRPの主な代謝経路であるキヌレニン（KYN）経路において、その中間代謝産物は種々の生命現象や疾患病態と密接に関係する。またTRPの代謝経路にはもう一つのセロトニン合成経路があり、その代謝産物としてセロトニンやメラトニンがある。特にKYN/TRP比（KTR)はTRP代謝の重要なマーカーと考えられ感染症等で値が増加することが知られているが、不明な点が多い。
まず、ヒト敗血症症例（n=12）を用いた予備データでは、BH4がその合成酵素に必要なチロシンが 54.9±29.0 nmol/mL（mean±SD、基準値 50.2～82.6）、フェニルアニンが 126.1±87.3 nmol/m（基準値 45.7～76.5）、 TRPが 23.2±14.4 nmol/mL（基準値 41.4～65.5）と、特にTRP値は低値を示したことを確認した。
マウスCLPモデルにおけるメラトニン投与群がシャム群に比し生存率を改善することを確認した。
KTRに関してCLP24時間後値は0.004±0.0006(mean±SD)、CLP48時間後値は0.01±0.005と経時的上昇傾向を示すことを確認した。さらにCLPモデルにおいてケタミン（KYN経路の細胞障害性のキノリン酸に働き細胞障害を軽減させる）投与群がシャム群に比し、BH2/BH4比が低い傾向を示した（それぞれ0.19、0.29）。なお、BH2（ジヒドロビオプテリン）はBH4の酸化型で、BH2/BH4比の低下は細胞障害軽減に寄与することを申請者らは報告している。
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