| 研究課題/領域番号 |
20K09300
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分55060:救急医学関連
|
|---|
| 研究機関 | 筑波大学 |
|---|
研究代表者 |
中山 慎 筑波大学, 医学医療系, 客員研究員 (60596443)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
|
|---|
| キーワード | 蘇生後症候群 / 脳浮腫 / 肺浮腫 / 心肺蘇生 / 全身虚血後の再灌流障害 / 脳組織障害 / マウス心停止モデル / Rho阻害薬 / 心肺停止 / 蘇生後脳症 / Rhoキナーゼ阻害薬 / 脳・神経 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
蘇生後脳症に有効な治療は確立されていない。先行動物実験ではHMG-CoA還元酵素阻害剤であるスタチンが脳障害を軽減した。その機序の一つにスタチンがコレステロール生合成過程の中間代謝産物であるRhoキナーゼ（ＲＯＣＫ）を抑制したことが考えられた。ＲＯＣＫは、脳と骨格筋に発現し血管攣縮、細胞増殖、アポトーシス誘導を制御する酵素である。ＲＯＣＫ阻害薬であるファスジルはくも膜下出血後の脳血管攣縮予防薬として承認・販売されている。蘇生後脳症での有効性はまだ調べられていないため本研究ではファスジルの効果を検証し、その保護経路を判別する予定である。
|
| 研究成果の概要 |
マウス心停止モデルを用いて、Rhoキナーゼ阻害薬であるファスジルが蘇生後の脳組織障害や脳・肺浮腫を軽減できるかどうか検証した。ファスジル投与は用量依存的に蘇生後の生存率を下げた。ファスジル20mg/kgは蘇生24時間後の脳浮腫を軽減したが、48時間後には効果がなくなった。肺の水分量を減らすことはなかった。脳の組織障害を軽減する作用もなかった。RNAシーケンサーを用いた遺伝子解析ではファスジル投与は血管内皮障害、細胞の遊走促進、炎症性サイトカインの活性化、腫瘍壊死因子TNFの促進など総じて炎症を惹起する遺伝子発現を増加させていた。ファスジル投与は蘇生後症候群を軽減する作用が認められなかった。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
心肺停止・蘇生後に生じる低酸素脳症や脳浮腫の薬物治療は確立されていない。申請者の先行研究（動物実験）ではHMG-CoA還元酵素阻害剤であるスタチンのうち脂溶性のタイプが脳障害を軽減した。その機序のひとつとしてスタチンがコレステロール生合成過程の中間代謝産物であるRhoキナーゼ（ROCK）を抑制したことが考えられた。今回このRhoキナーゼ阻害薬のファスジルが蘇生後に脳保護に働くかを検証したが、ファスジルは用量依存性に生存率を下げ、RNA解析ではかえって炎症反応を誘導していたため蘇生後のファスジル投与は有効ではないと判断した。
|
