| 研究課題/領域番号 |
20K09309
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55060:救急医学関連
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| 研究機関 | 福島県立医科大学 |
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研究代表者 |
伊関 憲 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (70332921)
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| 研究分担者 |
後藤 薫 山形大学, 医学部, 教授 (30234975)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 炎症応答 / 細胞内情報伝達 / LPS / エンドトキシンショック / 自然免疫 / 脂質代謝 / エンドトキシン / NF-kB / iNOS / 脂質代謝酵素 / 転写因子 / 脳損傷 / 肝障害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
中枢神経系損傷では神経再生を阻害する物質が産生され、回復が妨げられる。この中でグリア細胞が増殖する“グリオーシス”とよばれる修復反応が起こる。
また、薬物による肝障害では一過性に傷害され次第に回復していくことと、肝組織が繊維化していき不可逆性になることがある。
これらの修復過程を細胞内シグナル伝達に関わる酵素ジアシルグリセロールキナーゼ（DGK）ファミリーを指標にして組織・細胞レベルで解析することとした。中枢神経損傷モデルとして凍結脳損傷、肝障害モデルとして四塩化炭素腹腔内投与をおこない検討を行う。そしてこれらの修復過程の違いから生体侵襲に対する応答メカニズムを解析していく。
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| 研究成果の概要 |
中毒に続く炎症応答は生体防御機構のみならず組織再生の起点になる。細胞内情報伝達に関わる酵素ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)ファミリーのうちイプシロン型DGK (DGKε)は、炎症応答において細菌内毒素LPS刺激に反応して一過性に転写亢進を起こす。本研究では、TLR受容体を介する自然免疫におけるDGKεの機能的役割を追求するため、LPS内毒素ショック細胞および動物実験モデルを解析した。その結果、LPS投与24時間後の生存率は、野生型マウスで60%であったが、DGKε-KOマウスは100%が生存した。以上より、LPS内毒素ショックのシグナル応答には、DGKεが関与する可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
DGKε欠損がLPS受容体として働くTLR4シグナルと全身性炎症応答に及ぼす影響を、細胞培養と動物モデルを用いて解析した。DGKε欠損MEFでは、LPS刺激後15分におけるAktとNF-kB p65サブユニットのリン酸化レベルが減少した。腹腔内LPS投与による内毒素ショックの動物モデル実験において、DGKε-KOマウスでは肝臓におけるiNOS発現が低下した。以上のことから、DGKε欠損によってNF-kB転写制御によるiNOS発現誘導が低下し、その結果NO産生が減少し、肝障害が抑制されたのではないかと考えられた。DGKε抑制剤は内毒素ショックの治療薬となる可能性を持つことが示唆される。
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