| 研究課題/領域番号 |
20K09320
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
高柳 俊作 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90406489)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 腫瘍血管新生 / iPS細胞 / ドラッグリポジショニング |
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| 研究開始時の研究の概要 |
研究代表者(高柳)は、有望ながん治療の標的である腫瘍血管新生が旺盛な血管芽腫の統合的ゲノム解析を行ってきた。(Takayanagi S et alNeuro Oncol 2017) また、当科のVHL病症例などからVHL病特異的iPS細胞を樹立し、そこから、血管芽腫の細胞モデル作成にも関与した。本研究では、まず、血管芽腫検体・モデル細胞の更なる網羅的ゲノム解析を行い、腫瘍血管新生の原因遺伝子異常の探索を行う。次に、血管芽腫モデルに対して、東京大学創薬機構の化合物ライブラリーを用いて、ドラッグリポジショニングを行う。以上より、新規の腫瘍血管新生抑制療法を構築する事が、本研究の最終目標である。
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| 研究実績の概要 |
研究代表者(高柳)は、有望ながん治療の標的である腫瘍血管新生が旺盛な血管芽腫の統合的ゲノム解析を行ってきた。(Takayanagi S et al Neuro Oncol 2017)また、当科のVHL病症例などからVHL病特異的iPS細胞を樹立し、そこから、血管芽腫の細胞モデル作成にも関与した。本研究では、まず、血管芽腫検体・モデル細胞の更なる網羅的ゲノム解析を行い、腫瘍血管新生の原因遺伝子異常の探索を行う。次に、血管芽腫モデルに対して、東京大学創薬機構の化合物ライブラリーを用いてドラッグリポジショニングを行う。以上より、新規の腫瘍血管新生抑制療法を構築する事が、本研究の最終目標である。
2020年度は、当院の血管芽腫16手術検体を用いて、VHL遺伝子のintron部分を含んだtarget sequenceを主に行った。2021年度では、当院の血管芽腫瘍20検体を用いて、網羅的メチル化解析も行った。この際、メチル化データでコピー数解析を行うと、コピー数異常の蓄積が悪
性転化に関与している可能性が示された。2022年度では、網羅的メチル化データを用いて、血管芽腫のクラスタリング解析を行った。そこでは、血管芽腫は３つのサブグループに分かれる可能性がある事がわかった。2023年度では、本研究で得られた血管芽腫検体の網羅的メチル化解析データと、当院の血管芽腫80症例の臨床データを統合的に解析することで、サブグループごとの特徴解明を行い、サブグループごとに臨床的特徴が異なる可能性がある事がわかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
本研究では、まず、血管芽腫検体・モデル細胞の更なる網羅的ゲノム解析を行い、腫瘍血管新生の原因遺伝子異常の探索を行う予定であった。最近の研究におい
て、VHL遺伝子の本来intronと思われる部分に病的な変異が見つかる事が報告された。（Marion et al.blood,2018) そのため、当院の血管芽腫16手術検体を用い
て、VHL遺伝子のintron部分を含んだtarget sequenceを主に行った。多くの症例で、VHL遺伝子のexon部分の変異を認めたが、intron部分の変異は認めず、未だに有力な新規原因遺伝子候補が得れていない状況であり、研究の進捗状況としては遅れているといえる。しかし、2021,2022年度は、血管芽腫検体に対して網羅的メチル化解析を追加して行った。その際、コピー数異常の変化が悪性転化に関与している可能性があること、血管芽腫では３つのグループに分かれる可能性があることなどが示された。そして、当科の臨床データと統合することで、そのサブグループごとに臨床的特徴がある可能性もでてきており、新たな知見もでてきるのが現状である。
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| 今後の研究の推進方策 |
上記の進捗状況でも述べたように、腫瘍血管新生の原因遺伝子異常の探索を行っているが、未だに有力な新規原因遺伝子候補が得られていない状況である。原因の一つとして、血管芽腫の腫瘍率の低さがあるかと思われる。今回のTarget sequenceを行った事で、血管芽腫の腫瘍率が大変低い事がわかった。今後は、全ゲノム解析を行う事で新規原因遺伝子異常を探索する必要があるが、腫瘍率が低いので探索はやはり困難を要すると思われる。予算がゆるせば、本来はシングルセル解析が必要と思われる。ただ、2023年度では、本研究で得られた血管芽腫の網羅的メチル化解析データと、当院の血管芽腫８０症例の臨床データを統合的に解析することで、血管芽腫には臨床的特徴の違うサブグループがある可能性が示された。今後はこのサブグループごとの特徴の更なる解明を行う事でも、腫瘍血管新生機序の更なる解明に努めたいと考えている。
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