• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

神経膠芽腫において代謝経路再編成が細胞増殖や治療抵抗性に与える機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K09329
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56010:脳神経外科学関連
研究機関宮崎大学

研究代表者

渡邉 孝  宮崎大学, 医学部, 客員研究員 (90573337)

研究分担者 水口 麻子  宮崎大学, 安全衛生保健センター, 講師 (00647472)
横上 聖貴  宮崎大学, 医学部, 准教授 (40284856)
山下 真治  宮崎大学, 医学部, 講師 (40468046)
竹島 秀雄  宮崎大学, 医学部, 教授 (70244134)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円)
2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2022年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワード神経膠芽腫 / 腫瘍内不均一性 / 表現型可塑性 / メチオニン / perivascular niche / glioblastoma / methionine / 上皮間葉転換 / 光線力学診断 / 血管新生 / 代謝回路再編成 / エピジェネティクス
研究開始時の研究の概要

神経膠芽腫は、中枢神経系腫瘍の中で最も悪性度が高く、極めて予後不良な疾患である。高度な浸潤能による摘出制限や放射線・化学療法に対する治療抵抗性が主要な予後不良因子であり、その原因として、腫瘍内不均一性や表現型可塑性が重要視されている。近年、腫瘍細胞における代謝経路の再編成が、エピジェネティックな変化や、腫瘍増殖に関与するシグナル伝達系の活性化と密接に関連して、細胞増殖、生存、浸潤、幹細胞性維持に関与していることが注目されている。本研究では、特にメチオニン代謝経路の再編成と上皮間葉転換に注目し、神経膠芽腫における代謝経路の再編成が腫瘍増殖や治療抵抗性に与える機序について解明する。

研究実績の概要

悪性脳腫瘍の代表である神経膠芽腫は治癒困難な疾患であり、高度な浸潤能、腫瘍内不均一性や表現型可塑性といった要因が、治療抵抗性や摘出限界に深く関与している。本研究では、メチオニン代謝経路の変化が腫瘍内た不均一性や表現型可塑性に与える影響について討し。当施設で樹立した神経膠芽腫幹細胞株を用いて、培養液からメチオニンを除去した場合に細胞殖能に変化が認められることが判明し、その機序を解明するために、マイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析を行った。メチオニン代謝は、SREBF2-FOXM1系とACA43系を介したコレステロール生合成を修飾することにより、細胞の自己複製能 多分化能および細胞死に密接に関連していることが示され、論文に報告した。更に、この研究を拡張していく過程で、Gene Set Enrichment Analysis(GSEA)により、proneuralmesenchymal transition(上皮間葉転換)関連の遺伝子に変化が認められることが判明した。遺伝子発現の変化を認めた上位5つの遺伝子の中に、AGGF1、VEGFAが認められ、これらの遺伝子発現の 化をRT-PCRで確認し、更にタンパク発現の 化をウェスタンブロット法で確認した。また、バイサルファイトシーケンスによるメチル化解析を行い、エピジェネティックな 化が生じているか解析した。更に神経膠芽腫患者の摘出標本の免疫染色で、AGGF1は微小血管増殖において、血管内皮細胞、血管周皮細胞、腫瘍細胞にびまん性に発現していることが確認された。今回の解析結果から、メチオニン代謝経路の再編成により、神経膠芽腫細胞の遺伝子発現の変化、DNAメチル化によるエピジェネティックな変化が誘導され、これらの変化が腫瘍内不均一性や表現型可塑性に関与していることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでの実験により、1) Clonogenic assay、タイムラプス動画撮影、2) マイクロアレイを用いた遺伝子発現解析, 3) RRBSを用いたエピジェネティクス解析、4)RT-PCR、flow cytometry、ウェスタンブロット法での検証実験まで終了している。更に、神経膠芽腫患者の摘出標本によるタンパク発現についても解析が終了している、遺伝子導入技術を用いて、AGGF1の発現を阻害した場合の血管新生の変化についても解析を進めている。解析したデータを用いて、総括できる段階にきており、概ね順調と考えられる。

今後の研究の推進方策

これまでの研究により、メチオニン除去によって、上皮間葉転換に関連する遺伝子に変化が認められることが判明し、AGGF1、VEGFAの発現が高頻度に認められることが判明し、これらをRT-PCR、ウェスタンブロット法で確認した。更に神経膠芽腫の病理組織標本で、AGGF1は微小血管増殖において、血管上皮細胞、血管周皮細胞、腫瘍細胞にびまん性に発現していることが確認された。メチオニン代謝経路の再編成により、上皮間葉転換が促進されて、AGGF1の発現が活性化し、微小血管増殖に重要な役割を果たしている可能性が示唆されており、遺伝子導入技術を用いて、AGGF1の発現を阻害することで、血管新生に関与する遺伝子に変化が認められることが解ってきた。今年度は最終年度であり、これらの解析結果を総括したいと考えている。

報告書

(4件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (35件)

すべて 2024 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (14件) (うち国際共著 1件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (21件)

  • [雑誌論文] Epidemiological Study of Metastatic Brain Tumors in Miyazaki Prefecture: A Regional 10-year Survey in Southern Japan2024

    • 著者名/発表者名
      TAKEISHI Go、YAMASHITA Shinji、MATSUMOTO Fumitaka、SAITO Kiyotaka、WATANABE Takashi、YONEYAMA Takumi、HINOURA Takuji、OHTA Hajime、YOKOGAMI Kiyotaka、KURODA Yoshiki、TAKESHIMA Hideo、Miyazaki Brain Tumor Research Group
    • 雑誌名

      Neurologia medico-chirurgica

      巻: 64 号: 2 ページ: 87-92

    • DOI

      10.2176/jns-nmc.2023-0085

    • ISSN
      0470-8105, 1349-8029
    • 年月日
      2024-02-15
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of BMP signaling pathway induced senescence and calcification in anaplastic meningioma2024

    • 著者名/発表者名
      Yokogami Kiyotaka、Watanabe Takashi、Yamashita Shinji、Mizuguchi Asako、Takeshima Hideo
    • 雑誌名

      Journal of Neuro-Oncology

      巻: 06 March 号: 3 ページ: 0-11

    • DOI

      10.1007/s11060-024-04625-2

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Targeting cholesterol biosynthesis for AT/RT: comprehensive expression analysis and validation in newly established AT/RT cell line2024

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Fumitaka、Yokogami Kiyotaka、Yamada Ai、Moritake Hiroshi、Watanabe Takashi、Yamashita Shinji、Sato Yuichiro、Takeshima Hideo
    • 雑誌名

      Human Cell

      巻: 37 号: 2 ページ: 523-530

    • DOI

      10.1007/s13577-023-01022-1

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Proposed System for Selection of Surgical Approaches for Craniopharyngiomas Based on the Optic Recess Displacement Pattern2023

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Takashi、Uehara Hisao、Takeishi Go、Chuman Hideki、Azuma Minako、Yokogami Kiyotaka、Takeshima Hideo
    • 雑誌名

      World Neurosurgery

      巻: 170 ページ: e817-e826

    • DOI

      10.1016/j.wneu.2022.11.138

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Spontaneous malignant transformation of trigeminal schwannoma: consideration of responsible gene alterations for tumorigenesis?a case report2023

    • 著者名/発表者名
      Ogasawara Natsuki、Yamashita Shinji、Yamasaki Koji、Kawano Tomoki、Kawano Tomohiro、Muta Junichiro、Matsumoto Fumitaka、Watanabe Takashi、Ohta Hajime、Yokogami Kiyotaka、Fukushima Tsuyoshi、Sato Yuichiro、Takeshima Hideo
    • 雑誌名

      Brain Tumor Pathology

      巻: 40 号: 4 ページ: 222-229

    • DOI

      10.1007/s10014-023-00466-5

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Rare solitary pituitary metastasis of maxillary ameloblastic carcinoma: illustrative case2023

    • 著者名/発表者名
      Arikawa Souma、Watanabe Takashi、Yamaguchi Hideki、Sato Yuichiro、Matsumoto Fumitaka、Yokogami Kiyotaka、Takeshima Hideo
    • 雑誌名

      Journal of Neurosurgery: Case Lessons

      巻: 6 号: 10 ページ: 1-1

    • DOI

      10.3171/case23264

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Methionine regulates self-renewal, pluripotency, and cell death of GIC through cholesterol?rRNA axis2022

    • 著者名/発表者名
      Yokogami Kiyotaka、Kikuchi Taisei、Watanabe Takashi、Nakatake Yasutaka、Yamashita Shinji、Mizuguchi Asako、Takeshima Hideo
    • 雑誌名

      BMC Cancer

      巻: 22 号: 1 ページ: 1351-1365

    • DOI

      10.1186/s12885-022-10280-5

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] PBRM1 and BAP1: novel genetic mutations in malignant transformation of craniopharyngioma?a case report2022

    • 著者名/発表者名
      Tamura Mitsuru、Yokogami Kiyotaka、Watanabe Takashi、Kawano Tomoki、Muta Junichiro、Yamashita Shinji、Oguri Nobuyuki、Sato Yuichiro、Takeshima Hideo
    • 雑誌名

      Brain Tumor Pathology

      巻: 40 号: 1 ページ: 40-44

    • DOI

      10.1007/s10014-022-00444-3

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] T2-fluid-attenuated inversion recovery mismatch sign in lower grade gliomas: correlation with pathological and molecular findings2022

    • 著者名/発表者名
      Yamashita Shinji、Takeshima Hideo、Kadota Yoshihito、Azuma Minako、Fukushima Tsuyoshi、Ogasawara Natsuki、Kawano Tomoki、Tamura Mitsuru、Muta Jyunichiro、Saito Kiyotaka、Takeishi Go、Mizuguchi Asako、Watanabe Takashi、Ohta Hajime、Yokogami Kiyotaka
    • 雑誌名

      Brain Tumor Pathology

      巻: 39 号: 2 ページ: 88-98

    • DOI

      10.1007/s10014-022-00433-6

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書 2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Infantile Choroid Plexus Papilloma with Multiple Peritumoral Cysts2022

    • 著者名/発表者名
      Horinouchi Shoichi、Watanabe Takashi、Takeshima Hideo
    • 雑誌名

      World Neurosurgery

      巻: 162 ページ: 74-76

    • DOI

      10.1016/j.wneu.2022.03.068

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書 2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Posterior Petrous Meningioma Fed by a Branch of the Persistent Trigeminal Artery Terminating in the Anterior Inferior Cerebellar Artery2021

    • 著者名/発表者名
      Suematsu Yuuki、Watanabe Takashi、Takeshima Hideo
    • 雑誌名

      World Neurosurgery

      巻: 150 ページ: 110-113

    • DOI

      10.1016/j.wneu.2021.02.073

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書 2020 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Epidemiologic Study of Primary Brain Tumors in Miyazaki Prefecture: A Regional 10-year Survey in Southern Japan2021

    • 著者名/発表者名
      MATSUMOTO Fumitaka、TAKESHIMA Hideo、YAMASHITA Shinji、YOKOGAMI Kiyotaka、WATANABE Takashi、OHTA Hajime、Miyazaki Brain Tumor Research Group
    • 雑誌名

      Neurologia medico-chirurgica

      巻: 61 号: 8 ページ: 492-498

    • DOI

      10.2176/nmc.oa.2020-0438

    • NAID

      130008074593

    • ISSN
      0470-8105, 1349-8029
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Added Value of Contrast-enhanced 3D-FLAIR MR Imaging for Differentiating Cystic Pituitary Adenoma from Rathke’s Cleft Cyst2021

    • 著者名/発表者名
      Azuma Minako、Khant Zaw Aung、Kadota Yoshihito、Takeishi Go、Watanabe Takashi、Yokogami Kiyotaka、Takeshima Hideo、Hirai Toshinori
    • 雑誌名

      Magnetic Resonance in Medical Sciences

      巻: 20 号: 4 ページ: 404-409

    • DOI

      10.2463/mrms.mp.2020-0127

    • NAID

      130008123651

    • ISSN
      1347-3182, 1880-2206
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書 2020 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Selection of surgical approach for cerebellar hemangioblastomas based on venous drainage patterns2021

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Takashi、Suematsu Yuuki、Saito Kiyotaka、Takeishi Go、Yamashita Shinji、Ohta Hajime、Yokogami Kiyotaka、Takeshima Hideo
    • 雑誌名

      Neurosurgical Review

      巻: 44 号: 6 ページ: 3567-3579

    • DOI

      10.1007/s10143-021-01544-y

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書 2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 頭蓋咽頭腫に対する手術到達法の選択方法と視機能・内分機能の温存2023

    • 著者名/発表者名
      渡邉 孝、松元文孝、横上聖貴、竹島秀雄
    • 学会等名
      第33回間脳下垂体腫瘍学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] バイオインフォマティクスを利用した研究2023

    • 著者名/発表者名
      横上聖貴、水口麻子、渡邉 孝、松元文孝、山下真治、竹島秀雄
    • 学会等名
      第23回日本分子脳神経外科学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] トリプトファン代謝経路のシフトが髄膜腫の増殖、細胞老化、石灰化を司る2023

    • 著者名/発表者名
      横上聖貴、水口麻子、渡邉 孝、松元文孝、山下真治、竹島秀雄
    • 学会等名
      第41回日本脳腫瘍学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 頭蓋咽頭腫に対する手術到達法の選択方法と視機能・内分泌機能温存2023

    • 著者名/発表者名
      渡邉孝、松元文孝、横上聖貴、竹島秀雄
    • 学会等名
      第33 回日本間脳下垂体学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 斜台部脊索腫に対する経鼻内視鏡手術の摘出限界と治療戦略2022

    • 著者名/発表者名
      渡邉孝、松元文孝、横上聖貴、竹島秀雄
    • 学会等名
      第29 回日本神経内視鏡学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 側脳室・第三脳室前半部腫瘍に対する手術到達法の選択と手術手技2022

    • 著者名/発表者名
      渡邉 孝、松元文孝、横上聖貴、竹島秀雄
    • 学会等名
      第27回 日本脳腫瘍の外科学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 傍鞍部腫瘍に対する開頭経鼻同時手術の適応と今後の展望2022

    • 著者名/発表者名
      渡邉 孝、上原久生、武石 剛、横上聖貴、竹島秀雄
    • 学会等名
      日本脳神経外科学会 第81回学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 中枢神経系血管が腫に対する多角的治療戦略2022

    • 著者名/発表者名
      渡邉 孝、山下真治、大田 元、横上聖貴、竹島秀雄
    • 学会等名
      第42回 日本脳神経外科コングレス総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 大型傍鞍部腫瘍に対する開頭経鼻同時手術の適応と有効性2022

    • 著者名/発表者名
      渡邉 孝、武石 剛、横上聖貴、竹島秀雄
    • 学会等名
      第32回 間脳下垂体腫瘍学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 第三脳室内進展を伴う頭蓋咽頭腫に対する手術戦略2021

    • 著者名/発表者名
      渡邉 孝、山下真治、大田 元、横上聖貴、竹島秀雄
    • 学会等名
      第26回 日本脳腫瘍の外科学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 第三脳室進展を伴う頭蓋咽頭腫に対する経鼻内視鏡手術2021

    • 著者名/発表者名
      渡邉 孝、上原久生、武石 剛、横上聖貴、竹島秀雄
    • 学会等名
      第28回 日本神経内視鏡学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 頭蓋内深部への進展を伴う間脳下垂体腫瘍に対する手術戦略2021

    • 著者名/発表者名
      渡邉 孝、上原久生、武石 剛、横上聖貴、竹島秀雄
    • 学会等名
      日本脳神経外科学会 第80回学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] メチオニン代謝経路の変化が神経膠芽腫の腫瘍内不均一性や表現型可塑性に与える影響2021

    • 著者名/発表者名
      渡邉 孝、横上聖貴、山下真治、大田 元、竹島秀雄
    • 学会等名
      第39回 日本脳腫瘍学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] メチオニン代謝がglioma initiating cell(GIC)に及ぼす影響の解明2021

    • 著者名/発表者名
      横上聖貴、渡邉 孝、山下真治、竹島秀雄
    • 学会等名
      第39回 日本脳腫瘍病理学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 大型で頭蓋内深部への進展を伴う傍鞍部腫瘍に対する内視鏡を用いた低侵襲手術の進歩と課題2021

    • 著者名/発表者名
      渡邉 孝
    • 学会等名
      第31回間脳下垂体腫瘍学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] メチオニン代謝がglioma initiating cell(GIC)に及ぼす影響の解明2021

    • 著者名/発表者名
      横上聖貴
    • 学会等名
      第39回日本脳腫瘍病理学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Optic recessの偏位からみた頭蓋咽頭腫に対する手術到達法の選択2020

    • 著者名/発表者名
      渡邉 孝
    • 学会等名
      第30回間脳下垂体腫瘍学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 大型で頭蓋内深部への進展を伴う脳腫瘍に対する内視鏡を併用した低侵襲手術の適応と今後の課題2020

    • 著者名/発表者名
      渡邉 孝
    • 学会等名
      第25回 日本脳腫瘍の外科学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 小脳半球上部に発生した血管芽腫に対する手術到達法と剥離技術2020

    • 著者名/発表者名
      渡邉 孝
    • 学会等名
      第29回 脳神経外科手術と器機学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 演題神経膠芽腫においてメチオニン代謝経路がアミノレブリン酸誘発蛍光強度に及ぼす影響2020

    • 著者名/発表者名
      渡邉 孝
    • 学会等名
      第38回日本脳腫瘍学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 遺伝子導入を行なわずに持続培養が可能であった良性下垂体腺腫細胞の網羅的解析2020

    • 著者名/発表者名
      横上聖貴
    • 学会等名
      第38回日本脳腫瘍学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-12-25  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi