| 研究課題/領域番号 |
20K09334
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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| 研究機関 | 藤田医科大学 |
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研究代表者 |
廣瀬 雄一 藤田医科大学, 医学部, 教授 (60218849)
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| 研究分担者 |
中江 俊介 藤田医科大学, 医学部, 講師 (20622971)
佐々木 光 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70245512)
大場 茂生 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (80338061)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 悪性神経膠腫 / 薬剤耐性 / DNAミスマッチ修復 / G2チェックポイント / 膠芽腫 / DNAメチル化剤 / ミスマッチ修復 / DNA修復機構 / temozolomide |
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| 研究開始時の研究の概要 |
悪性神経膠腫細胞が化学療法剤に対して耐性を獲得するためにはDNA修復能の亢進が必要であると考えられるが、DNA修復機構やこれと細胞内応答は腫瘍細胞が生存する上で重要と考えられ、本研究は神経膠腫に対する化学療法の増感法の開発につながる知見を供給し得ると考える。
また、DNAアルキル化剤の長期反復投与により感受性のある細胞にも薬剤耐性が獲得されうるために投与スケジュールの適切化を検討する契機になるなど、今後の新治療法開発に向けて有意義な情報を提供しうるものと考えられる。また、MMR障害はゲノムの不安定性を強くするため、新たな治療標的とできる可能性も考えられる。
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| 研究成果の概要 |
悪性神経膠腫の薬剤耐性機構を解明するために、細胞株U87MGを低濃度のDNAアルキル化剤テモゾロミド(TMZ)で反復処理することで同剤に対する耐性細胞株を複数分離した。全ての耐性株では DNA修復酵素O6-methylguanine methyltransferaseの発現は認められず、他の機序の関与が大きいと考えられた。耐性株の特徴は大きく2分され、一群ではDNA二重鎖断裂の形成までは起こっているものの、その後のDNA相同組み換え修復が亢進して細胞死を抑制していることが確認された。他方、DNAミスマッチ修復機構の異常によってTMZの毒性が発揮されない群では非常に強い耐性が確認された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
化学療法剤に対する細胞内での生物学的応答を解明することは脳腫瘍学の発展の上で重要な意義があるが、特にDNA修復機構 (MMR)と細胞生存維持機構の関連を解明することは腫瘍の治療耐性獲得機序の解明につながり、新たな化学療法プロトコールの開発や将来の新規薬物療法の開発のための基盤形成になり得る。特に投与回数についての科学的根拠がないTMZ化学療法において、長期反復投与により感受性のある細胞にも薬剤耐性が獲得されうるために投与スケジュールの適切化を検討する必要があること、および新規薬剤のDNAアルキル化剤との併用療法は腫瘍再発の前に試みる必要性があることを示すものである。
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