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関節最表層の制御・維持における、シグナル分子としてのルブリシンの機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 20K09428
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56020:整形外科学関連
研究機関東京大学

研究代表者

上原 浩介  東京大学, 医学部附属病院, 病院診療医(出向) (20599063)

研究分担者 齋藤 琢  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30456107)
森崎 裕  東京大学, 医学部附属病院, 病院診療医(出向) (30508099)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
キーワードPrg4 / ルブリシン / Superficial zone (SFZ) / 軟骨 / SFZ / 変形性膝関節症 / 関節最表層
研究開始時の研究の概要

関節軟骨組織の最表層(Superficial Zone;SFZ)では、潤滑性維持に必須のタンパクであるルブリシンが豊富に産生され、SFZの破綻は変形性膝関節症(OA)発症に繋がる。また近年はSFZに組織幹細胞の特性を持った関節軟骨前駆細胞が存在することも示唆されている。我々はこれまでの基礎検討において、ルブリシンが潤滑性の維持以外に、シグナル分子としてSFZ細胞の未分化性の維持に直接関わっている可能性を見出した。本研究ではルブリシンタンパクの機能をドメイン別に詳細に解析し、ルブリシンを介したSFZの関節維持機構の全貌解明を目指す。また得られた知見を生かして、SFZ維持を介した関節保護剤の創出を目指す。

研究成果の概要

現在まで、ルブリシンをコードする PRG4 遺伝子は関節表面に潤滑性を与えることで関節を保護すると理解されてきた。我々は、Prg4 ノックアウト (Prg4-KO)マウスで、軟骨が肥厚し関節軟骨組織の最表層(Superficial Zone, SFZ)が消失することを見出した。Prg4-KOマウスと野生型マウスのSFZ細胞の遺伝子発現の特徴を比較することにより、免疫系プロセスや炎症に関連する遺伝子、細胞外マトリックス遺伝子に差異があることがわかった。SFZ細胞に注目して研究を進めたところ、PRG4はNfkB-Mmp9-TGF-b の経路を介して、関節軟骨の恒常性に寄与するということを示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

運動器に関わるルブリシンの研究のほとんどは潤滑性の維持に焦点を当てたものであり、それ以外の働きに関する報告はわずかである。その上、ルブリシンの分子レベルでのメカニズムの解析もほとんど進んでおらず、軟骨細胞を制御するという観点での研究や、ルブリシンをドメイン別に機能を解析した研究はない。我々の研究は、ルブリシンをシグナル伝達分子としての役割を見出した、今までのルブリシン研究とは一線を画したものであり、本研究は軟骨治療の新たな扉を開くものと考えている。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (34件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (15件) (うち国際共著 1件、 査読あり 13件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 5件、 招待講演 3件) 図書 (2件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] Harvard University Medical School/Boston Children's Hospital(米国)

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    • 著者名/発表者名
      Nakamoto Hideki、Katanosaka Yuki、Chijimatsu Ryota、Mori Daisuke、Xuan Fengjun、Yano Fumiko、Omata Yasunori、Maenohara Yuji、Murahashi Yasutaka、Kawaguchi Kohei、Yamagami Ryota、Inui Hiroshi、Taketomi Shuji、Taniguchi Yuki、Kanagawa Motoi、Naruse Keiji、Tanaka Sakae、Saito Taku
    • 雑誌名

      Arthritis & Rheumatology

      巻: - 号: 8 ページ: 1441-1450

    • DOI

      10.1002/art.41684

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    • 査読あり / オープンアクセス
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    • 著者名/発表者名
      Nishimura Ken、Uehara Kosuke、Miura Toshiki、Ohe Takashi、Tanaka Sakae、Morizaki Yutaka
    • 雑誌名

      The Journal of Hand Surgery

      巻: 46 号: 9 ページ: 817-817

    • DOI

      10.1016/j.jhsa.2021.01.009

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    • 著者名/発表者名
      Tanaka Shinya、Uehara Kosuke、Sugimura Ryota、Miura Toshiki、Ohe Takashi、Tanaka Sakae、Morizaki Yutaka
    • 雑誌名

      BMC Musculoskeletal Disorders

      巻: 22 号: 1

    • DOI

      10.1186/s12891-021-04299-1

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    • 著者名/発表者名
      Chijimatsu Ryota、Miwa Satoshi、Okamura Gensuke、Miyahara Junya、Tachibana Naohiro、Ishikura Hisatoshi、Higuchi Junya、Maenohara Yuji、Tsuji Shinsaku、Sameshima Shin、Takagi Kentaro、Nakazato Keiu、Kawaguchi Kohei、Yamagami Ryota、Inui Hiroshi、Taketomi Shuji、Tanaka Sakae、Saito Taku
    • 雑誌名

      Stem Cell Research & Therapy

      巻: 12 号: 1

    • DOI

      10.1186/s13287-021-02485-5

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  • [雑誌論文] 手根管症候群患者における短母指外転筋MMTと患者立脚型評価尺度各質問項目の関連2021

    • 著者名/発表者名
      杉村遼太、上原浩介、田中伸弥、田中栄、森崎裕
    • 雑誌名

      日本手外科学会雑誌

      巻: 37 ページ: 617-619

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  • [雑誌論文] 手根管症候群患者における短母指外転筋CMAPと患者立脚型評価尺度各質問項目の関連2021

    • 著者名/発表者名
      杉村遼太、上原浩介、田中伸弥、田中栄、森崎裕
    • 雑誌名

      日本手外科学会雑誌

      巻: 37 ページ: 271-274

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    • 著者名/発表者名
      Maenohara Yuji、Chijimatsu Ryota、Tachibana Naohiro、Uehara Kosuke、Xuan Fengjun、Mori Daisuke、Murahashi Yasutaka、Nakamoto Hideki、Oichi Takeshi、Chang Song Ho、Matsumoto Takumi、Omata Yasunori、Yano Fumiko、Tanaka Sakae、Saito Taku
    • 雑誌名

      Journal of Bone and Mineral Research

      巻: 36 号: 4 ページ: 792-802

    • DOI

      10.1002/jbmr.4226

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  • [雑誌論文] Evidence that TD‐198946 enhances the chondrogenic potential of human synovium‐derived stem cells through the NOTCH3 signaling pathway2020

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Masato、Chijimatsu Ryota、Hart David A.、Hamamoto Shuichi、Jacob George、Yano Fumiko、Saito Taku、Shimomura Kazunori、Ando Wataru、Chung Ung‐il、Tanaka Sakae、Yoshikawa Hideki、Nakamura Norimasa
    • 雑誌名

      Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine

      巻: 15 号: 2 ページ: 103-115

    • DOI

      10.1002/term.3149

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    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Ear Cartilage Reconstruction Combining Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cartilage and Three-Dimensional Shape-Memory Scaffold2020

    • 著者名/発表者名
      Uto Sakura、Hikita Atsuhiko、Sakamoto Tomoaki、Mori Daisuke、Yano Fumiko、Ohba Shinsuke、Saito Taku、Takato Tsuyoshi、Hoshi Kazuto
    • 雑誌名

      Tissue Engineering Part A

      巻: - 号: 9-10 ページ: 604-617

    • DOI

      10.1089/ten.tea.2020.0106

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The small compound, TD-198946, protects against intervertebral degeneration by enhancing glycosaminoglycan synthesis in nucleus pulposus cells2020

    • 著者名/発表者名
      Kushioka Junichi、Kaito Takashi、Chijimatsu Ryota、Okada Rintaro、Ishiguro Hiroyuki、Bal Zeynep、Kodama Joe、Yano Fumiko、Saito Taku、Chung Ung-il、Tanaka Sakae、Yoshikawa Hideki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 号: 1 ページ: 14190-14190

    • DOI

      10.1038/s41598-020-71193-6

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Associations of clinical outcomes and MRI findings in intra-articular administration of autologous adipose-derived stem cells for knee osteoarthritis2020

    • 著者名/発表者名
      Higuchi Junya、Yamagami Ryota、Matsumoto Takumi、Terao Tomohiro、Inoue Keita、Tsuji Shinsaku、Maenohara Yuji、Matsuzaki Tokio、Chijimatsu Ryota、Omata Yasunori、Yano Fumiko、Tanaka Sakae、Saito Taku
    • 雑誌名

      Regenerative Therapy

      巻: 14 ページ: 332-340

    • DOI

      10.1016/j.reth.2020.04.003

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      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Wrist Contracture Caused by Adhesion of the Extensor Carpi Radialis Tendon after Distal Radius Fracture: A Case Report2020

    • 著者名/発表者名
      Nishimura Ken、Morizaki Yutaka、Uehara Kosuke、Tabira Yoshihiko、Tanaka Sakae
    • 雑誌名

      The Journal of Hand Surgery (Asian-Pacific Volume)

      巻: 26 号: 01 ページ: 100-102

    • DOI

      10.1142/s2424835521720036

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      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of a patient-oriented outcome measure for patients with hand and elbow disorder: HandQ2020

    • 著者名/発表者名
      Uehara Kosuke、Miura Toshiki、Takashi Ohe、Doi Tokuhide、Tanaka Sakae、Morizaki Yutaka
    • 雑誌名

      Journal of Orthopaedic Surgery

      巻: 28 号: 3

    • DOI

      10.1177/2309499020959151

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  • [雑誌論文] Author's reply to 'bone metastasis of limb segments: Is mesometastasis another poor prognostic factor of cancer patients?'2020

    • 著者名/発表者名
      Tani Shoichiro、Morizaki Yutaka、Uehara Kosuke、Sawada Ryoko、Kobayashi Hiroshi、Shinoda Yusuke、Kawano Hirotaka、Tanaka Sakae
    • 雑誌名

      Japanese Journal of Clinical Oncology

      巻: 50 号: 10 ページ: 1226

    • DOI

      10.1093/jjco/hyaa102

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      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Bone metastasis of limb segments: Is mesometastasis another poor prognostic factor of cancer patients?2020

    • 著者名/発表者名
      Tani Shoichiro、Morizaki Yutaka、Uehara Kosuke、Sawada Ryoko、Kobayashi Hiroshi、Shinoda Yusuke、Kawano Hirotaka、Tanaka Sakae
    • 雑誌名

      Japanese Journal of Clinical Oncology

      巻: 50 号: 6 ページ: 688

    • DOI

      10.1093/jjco/hyaa024

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  • [学会発表] Motion is essential to maintain the synovial condition and joint homeostasis.2021

    • 著者名/発表者名
      Ishikura H, Chijimatsu R, Okada H, Suzuki Y, Miyahara J, Omata Y, Yano F, Tanaka S, Saito T
    • 学会等名
      ASBMR 2021 Annual Meeting
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  • [学会発表] Rspo2/Prg4-positive cells contribute ligament/tendon homeostasis through suppression of ectopic endochondral ossification.2021

    • 著者名/発表者名
      Tachibana N, Chijimatsu R, Okada H, Oichi T, Taniguchi Y, Miyahara J, Ishikura H, Nagata K, Nakamoto H, Kato S, Doi T, Matsubayashi Y, Oshima Y, Omata Y, Yano F, Maeda S, Ikegawa S, Tanaka S, Saito T
    • 学会等名
      ASBMR 2021 Annual Meeting
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      2021 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Motion is essential to maintain synovial condition and joint homeostasis2021

    • 著者名/発表者名
      石倉久年、千々松良太、岡田寛之、鈴木譲、宮原潤也、小俣康徳、矢野文子、田中栄、斎藤琢
    • 学会等名
      第39回日本骨代謝学会学術集会
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      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 新しい体表指標による爪母位置の把握2021

    • 著者名/発表者名
      三宅崇文、上原浩介、木幡一博、三浦俊樹、大江隆史、田中栄、森崎裕
    • 学会等名
      第64回日本手外科学会学術集会
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  • [学会発表] 狭窄性屈筋腱腱鞘炎における超音波検査の信頼性評価2021

    • 著者名/発表者名
      三宅崇文、上原浩介、木幡一博、三浦俊樹、大江隆史、田中栄、森崎裕
    • 学会等名
      第64回日本手外科学会学術集会
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  • [学会発表] ルブリシンは関節軟骨最表層細胞の分化を抑制し、関節軟骨の恒常性を維持している2021

    • 著者名/発表者名
      前之原悠司
    • 学会等名
      軟骨代謝学会
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  • [学会発表] Taceは変形性関節症を促進的に制御する2020

    • 著者名/発表者名
      金子泰三、千々松良太、矢野文子、堀内圭輔、田中栄、齋藤琢
    • 学会等名
      第38回日本骨代謝学会学術集会
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      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Notchは最表層細胞の維持を介して関節軟骨の恒常性に貢献する2020

    • 著者名/発表者名
      岩永康秀、永田向生、千々松良太、矢野文子、田中栄、齋藤琢
    • 学会等名
      第35回日本整形外科学会基礎学術集会
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      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 関節軟骨層ごとの主要シグナルの役割2020

    • 著者名/発表者名
      齋藤琢
    • 学会等名
      第35回日本整形外科学会基礎学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] OAの病態における軟骨と周囲組織との関連2020

    • 著者名/発表者名
      齋藤琢
    • 学会等名
      第48回日本関節病学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 関節軟骨の維持機構2020

    • 著者名/発表者名
      齋藤琢
    • 学会等名
      第64回日本リウマチ学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Runx3 protects articular cartilage by direct induction of Prg42020

    • 著者名/発表者名
      Kosei Nagata, Taku Saito, Fumiko Yano, Hirnori Hojo, Yasuhide Iwanaga, and Sakae Tanaka.
    • 学会等名
      ASBMR 2020 Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ADAM17/TACE accerates osteoarthritis develpoment through EGFR signaling and TNF pathway2020

    • 著者名/発表者名
      Kaneko T, Yano F, Chijimatsu R, Tanaka S, Saito T
    • 学会等名
      2021 Auunal Meeting of the Orthopaedic Resarch Society
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Notch signaling contributes to articular cartilage homeostasis by suppressing differentiation of superficial zone cells2020

    • 著者名/発表者名
      Iwanaga Y, Nagata K, Yano F, Tanaka S, Saito T
    • 学会等名
      ASBMR 2020 Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [図書] 変形性関節症の分子病態と治療法開発2020

    • 著者名/発表者名
      齋藤琢
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      日本整形外科学会雑誌
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [図書] 関節軟骨のメカノバイオロジー2020

    • 著者名/発表者名
      齋藤琢
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      実験医学
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [備考] 東京大学医学部附属病院 整形外科・脊椎外科

    • URL

      http://www.u-tokyo-ortho.jp/

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実施状況報告書
  • [備考] 東京大学医学部附属病院 整形外科

    • URL

      http://www.u-tokyo-ortho.jp/

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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