| 研究課題/領域番号 |
20K09428
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分56020:整形外科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
|---|
研究代表者 |
上原 浩介 東京大学, 医学部附属病院, 病院診療医(出向) (20599063)
|
|---|
| 研究分担者 |
齋藤 琢 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30456107)
森崎 裕 東京大学, 医学部附属病院, 病院診療医(出向) (30508099)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
|
|---|
| キーワード | Prg4 / ルブリシン / Superficial zone (SFZ) / 軟骨 / SFZ / 変形性膝関節症 / 関節最表層 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
関節軟骨組織の最表層(Superficial Zone;SFZ)では、潤滑性維持に必須のタンパクであるルブリシンが豊富に産生され、SFZの破綻は変形性膝関節症(OA)発症に繋がる。また近年はSFZに組織幹細胞の特性を持った関節軟骨前駆細胞が存在することも示唆されている。我々はこれまでの基礎検討において、ルブリシンが潤滑性の維持以外に、シグナル分子としてSFZ細胞の未分化性の維持に直接関わっている可能性を見出した。本研究ではルブリシンタンパクの機能をドメイン別に詳細に解析し、ルブリシンを介したSFZの関節維持機構の全貌解明を目指す。また得られた知見を生かして、SFZ維持を介した関節保護剤の創出を目指す。
|
| 研究成果の概要 |
現在まで、ルブリシンをコードする PRG4 遺伝子は関節表面に潤滑性を与えることで関節を保護すると理解されてきた。我々は、Prg4 ノックアウト (Prg4-KO)マウスで、軟骨が肥厚し関節軟骨組織の最表層(Superficial Zone, SFZ)が消失することを見出した。Prg4-KOマウスと野生型マウスのSFZ細胞の遺伝子発現の特徴を比較することにより、免疫系プロセスや炎症に関連する遺伝子、細胞外マトリックス遺伝子に差異があることがわかった。SFZ細胞に注目して研究を進めたところ、PRG4はNfkB-Mmp9-TGF-b の経路を介して、関節軟骨の恒常性に寄与するということを示された。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
運動器に関わるルブリシンの研究のほとんどは潤滑性の維持に焦点を当てたものであり、それ以外の働きに関する報告はわずかである。その上、ルブリシンの分子レベルでのメカニズムの解析もほとんど進んでおらず、軟骨細胞を制御するという観点での研究や、ルブリシンをドメイン別に機能を解析した研究はない。我々の研究は、ルブリシンをシグナル伝達分子としての役割を見出した、今までのルブリシン研究とは一線を画したものであり、本研究は軟骨治療の新たな扉を開くものと考えている。
|
