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線溶活性の亢進と疼痛発現に着目した変形性関節症の滑膜病変の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K09447
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56020:整形外科学関連
研究機関独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター)

研究代表者

福井 尚志  独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 外科系リウマチ研究室, 客員研究員 (10251258)

研究分担者 大橋 暁  独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 外科系臨床研究室, 医長 (20466767)
岩澤 三康  独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 診療部・整形外科, 部長 (60574093)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
キーワード変形性関節症 / 滑膜 / 膝関節 / MMP-1 / 変形性膝関節症 / フレア / 関節液 / 滑膜病変 / 疼痛 / 痛み / 膝 / 関節
研究開始時の研究の概要

変形性関節症(以下、OA)では時にflareとも呼ばれる、痛みの急激な増悪を経験することがある。研究代表者らは今まで採取された関節液の解析によって、flareの時期には関節液中で線溶系の活性が亢進していることを見出した。線溶系の活性亢進は軟骨基質の変性を直接的に引き起こしうる。本研究ではこの知見をもとに、flareの時期に線溶活性が亢進する機序を明らかにすることを目的に研究を行う。本研究では滑膜が種々の細胞が混在する組織であることからsingle cell RNA sequencing を行って、病変を生じた滑膜においてどの細胞がどのように変化するのかを詳細に解明する。

研究成果の概要

膝関節の変形性関節症(膝OA)の症例の中で、滑膜病変がとくに悪化した状態である滑膜性フレアの症例に着目し、OA軟骨の解析およびフレアの時期とフレア収束後に採取された関節液の解析を行った。本研究ではフレアの際に生じる滑膜組織でのウロキナーゼの産生亢進にOA軟骨から遊離する活性型のTGF-βが関与している可能性を見出した。さらにフレアの時期には関節液中に存在するMMP-1, 2, 3のうち、MMP-1の酵素活性のみが亢進していることを明らかにした。本研究の結果から、滑膜性フレアに伴うOAの急速な進行にはMMP-1の活性亢進が関与するものと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膝OAは患者数の極めて多い疾患であるにもかかわらず、疾患の進行を抑止しうる治療法は確立されていない。本研究の結果から、滑膜病変に伴う関節軟骨の変性消失には、関節液中のMMP-1の活性亢進が関与する可能性が示された。もしMMP-1の活性亢進が滑膜性フレアの症例だけでなく膝OAの症例全般について認められる現象であるとすれば、MMP-1の活性抑制によってOAの進行が抑止される可能性も考えられる。OAの効果的な進行抑止法の確立は高齢者の自立喪失の予防の観点からも、また医療経済学的な観点からも重要である。本研究の成果はOAの進行抑止法の確立に繋がりうる点で社会的にも意義の高いものと考えられた。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (39件)

すべて 2023 2022 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 6件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (28件) (うち招待講演 9件) 図書 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Accumulation of polyunsaturated fatty acid-derived metabolites in the sarcopenic muscle of aging mice2023

    • 著者名/発表者名
      Kadoguchi T, Shimada K, Fukui N, Tanaka N, Tsuno H, Shiozawa T, Fukao K, Nishitani-Yokoyama M, Isoda K, Matsushita S, Yokoyama N, Daida H.
    • 雑誌名

      Geriatrics and Gerontology International

      巻: 23 号: 4 ページ: 297-303

    • DOI

      10.1111/ggi.14561

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Antibodies against serum anti-melanoma differentia-tion-associated gene 5 in rheumatoid arthritis patients with chronic lung diseases.2023

    • 著者名/発表者名
      Oka S, Higuchi T, Furukawa H, Shimada K, Okamoto A, Hashimoto A, Komiya A, Saisho K, Yoshikawa N, Katayama M, Matsui T, Fukui N, Migita K, Tohma S
    • 雑誌名

      Medicina (Kaunas, Lithuania)

      巻: 59 号: 2 ページ: 363-363

    • DOI

      10.3390/medicina59020363

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Lumbar Fusion including Sacroiliac Joint Fixation Increases the Stress and Angular Motion at the Hip Joint: A Finite Element Study2022

    • 著者名/発表者名
      Kozaki T, Hashizume H, Oka H, Ohashi S, Kumano Y, Yamamoto E, Minamide A, Yukawa Y, Iwasaki H, Tsutsui S, Takami M, Nakata K, Taniguchi T, Fukui D, Nishiyama D, Yamanaka M, Tamai H, Taiji R, Murata S, Murata A, Yamada H.
    • 雑誌名

      Spine Surgery and Related Research

      巻: 6 号: 6 ページ: 681-688

    • DOI

      10.22603/ssrr.2021-0231

    • ISSN
      2432-261X
    • 年月日
      2022-11-27
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Predisposition of HLA-DRB1*04:01/*15 heterozygous genotypes to Japanese mixed connective tissue disease2022

    • 著者名/発表者名
      Oka S, Higuchi T, Furukawa H, Shimada K, Hashimoto A, Komiya A, Matsui T, Fukui N, Suematsu E, Ohno S, Kono H, Katayama M, Nagaoka S, Migita K, Tohma S.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 号: 1 ページ: 9916-9916

    • DOI

      10.1038/s41598-022-14116-x

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Characteristics of gene expression in frozen shoulder.2022

    • 著者名/発表者名
      Nishimoto H, Fukuta S, Fukui N, Sairyo K, Yamaguchi T
    • 雑誌名

      BMC Musculoskeletal Disorders

      巻: 23 号: 1 ページ: 811-811

    • DOI

      10.1186/s12891-022-05762-3

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Physician and patient perceptions of surgical procedures for osteoarthritis of the knee in the United States, Europe, and Japan: results of a real-world study2022

    • 著者名/発表者名
      Fukui N, Conaghan PG, Togo K, Ebata N, Abraham L, Jackson J, Berry M, Cappelleri JC, Pandit H.
    • 雑誌名

      BMC Musculoskeletal Disorders

      巻: 23 号: 1 ページ: 1065-1065

    • DOI

      10.1186/s12891-022-05954-x

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] The attenuation of insulin-like growth factor signaling may be responsible for relative reduction in matrix synthesis in degenerated areas of osteoarthritic cartilage2021

    • 著者名/発表者名
      Tanaka N, Tsuno H, Ohashi S, Iwasawa M, Furukawa H, Kato T, Fukui N.
    • 雑誌名

      BMC Musculoskelet Disord .

      巻: 22(1) 号: 1 ページ: 231-231

    • DOI

      10.1186/s12891-021-04096-w

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Serum Metabolomic Profiling in Rheumatoid Arthritis Patients With Interstitial Lung Disease: A Case-Control Study2020

    • 著者名/発表者名
      Furukawa H, Oka S, Shimada K, Okamoto A, Hashimoto A, Komiya A, Saisho K, Yoshikawa N, Katayama M, Matsui T, Fukui N, Migita K, Tohma S.
    • 雑誌名

      Front Med (Lausanne)

      巻: 17 ページ: 599794-599794

    • DOI

      10.3389/fmed.2020.599794

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Human leukocyte antigen in Japanese patients with idiopathic inflammatory myopathy2019

    • 著者名/発表者名
      Furukawa H, Oka S, Kawasaki A, Hidaka M, Shimada K, Kondo Y, Ihata A, Matsushita T, Matsumoto T, Hashimoto A, Matsumoto I, Komiya A, Kobayashi K, Osada A, Katayama M, Okamoto A, Setoguchi K, Kono H, Hamaguchi Y, Matsui T, Fukui N, Tamura H, Takehara K, Nagaoka S, Sugii S, Sumida T, Tsuchiya N, Tohma S.
    • 雑誌名

      Mod Rheumatol.

      巻: 30 号: 4 ページ: 696

    • DOI

      10.1080/14397595.2019.1637593

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 変形性関節症における滑膜内の血管増生機序の検討2023

    • 著者名/発表者名
      津野 宏隆、田中 信帆、内藤 昌志、岩澤 三康、福井 尚志
    • 学会等名
      第35回日本軟骨代謝学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 変形性関節症では線溶系の活性亢進によりMMP-1が活性化される2023

    • 著者名/発表者名
      田中 信帆、津野 宏隆、内藤 昌志、岩澤 三康、福井 尚志
    • 学会等名
      第35回日本軟骨代謝学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 変形軟骨におけるプラスミン活性化の機序の解明 -変形性膝関節症における軟骨変性にはプラスミンが関与している-2022

    • 著者名/発表者名
      津野 宏隆, 田中 信帆, 大橋 暁, 岩澤 三康, 古川 宏, 福井 尚志
    • 学会等名
      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 変形性関節症において変性軟骨より荷重によって遊離する因子の解析2022

    • 著者名/発表者名
      福井 尚志、田中 信帆、大橋 暁、田代 俊之、桂川 陽三
    • 学会等名
      JOSKAS-JOSSM 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 変形性関節症における滑膜性のフレアに着目した関節液の解析2022

    • 著者名/発表者名
      田中 信帆、大橋 暁、田代 俊之、桂川 陽三、福井 尚志
    • 学会等名
      JOSKAS-JOSSM 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 変形性関節症の軟骨変性部ではマトリクスの変化によりプラスミン活性が誘導されている2022

    • 著者名/発表者名
      津野 宏隆、田中 信帆、内藤 昌志、岩澤 三康、福井 尚志
    • 学会等名
      第37回日本整形外科学会基礎学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 人工肘関節置換術の生涯戦略をみすえた使い分け2022

    • 著者名/発表者名
      岩澤三康、内藤昌志、大橋 暁、安井哲郎、田中 栄
    • 学会等名
      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 人工股関節全置換術後の反復性前方脱臼に対してCup-in-Cupテクニックで再置換術を行った2例2022

    • 著者名/発表者名
      戸田義夫、内藤昌志、大橋 暁、岩澤三康
    • 学会等名
      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 変形性関節症における滑膜性flareに着目した関節液の解析2022

    • 著者名/発表者名
      田中信帆、津野宏隆、内藤昌志、大橋暁、岩澤三康、田代俊之、桂川陽三、福井尚志
    • 学会等名
      第34回日本軟骨代謝学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 早期OAにおける滑膜病変2021

    • 著者名/発表者名
      福井尚志、田中信帆、津野宏隆、大橋暁、岩澤三康
    • 学会等名
      第94回日本整形外科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 変形性関節症の病態に関する最近の理解-痛みと疾患進行のメカニズムを中心に-2021

    • 著者名/発表者名
      福井尚志、田中信帆、津野宏隆、大橋暁、岩澤三康
    • 学会等名
      JOSKAS/JOSSM2021
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 膝OAにおける滑膜病変の意義2021

    • 著者名/発表者名
      福井尚志
    • 学会等名
      運動器疾患関節治療フォーラム
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 滑膜性のflareに着目した変形性膝関節症の関節液の解析2021

    • 著者名/発表者名
      田中信帆、津野宏隆、大橋暁、岩澤三康、古川宏、福井尚志
    • 学会等名
      第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 変形性関節症における軟骨の変性・消失にはプラスミンが関与している可能性がある2021

    • 著者名/発表者名
      田中 信帆、津野 宏隆、大橋 暁、岩澤 三康、田代 俊之、桂川 陽三、福井 尚志
    • 学会等名
      第33回日本軟骨代謝学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 変形性関節症に罹患した軟骨より荷重によって遊離する因子の網羅的解析2021

    • 著者名/発表者名
      津野 宏隆、田中 信帆、大橋 暁、岩澤 三康、福井 尚志
    • 学会等名
      第33回日本軟骨代謝学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 変形性関節症における滑膜病変2020

    • 著者名/発表者名
      福井 尚志、田中 信帆、津野 宏隆、大橋 暁、岩澤 三康、古川 宏
    • 学会等名
      第64回日本リウマチ学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] タンパク分解酵素の活性化に着目した変形性膝関節症における軟骨の変性機序の検討2020

    • 著者名/発表者名
      田中 信帆, 津野 宏隆、大橋 暁、岩澤 三康、福井 尚志
    • 学会等名
      第64回日本リウマチ学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 変形性関節症および関節リウマチに罹患した軟骨から荷重によって遊離する因子の網羅的解析2020

    • 著者名/発表者名
      津野 宏隆、田中 信帆、大橋 暁、岩澤 三康、松井 利浩、福井 尚志
    • 学会等名
      第64回日本リウマチ学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 関節リウマチ関連間質性肺病変に関連する自己抗体2020

    • 著者名/発表者名
      岡 笑美,古川 宏,島田 浩太,岡本 享,橋本 篤,小宮 明子,税所 幸一郎,吉川 教恵,片山 雅夫,松井 利浩,福井 尚志,右田 清志,當間 重人
    • 学会等名
      第64回日本リウマチ学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] The Role of Synovium in the Onset and Progression of OA2020

    • 著者名/発表者名
      Naoshi Fukui
    • 学会等名
      OARSI 2020
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 変形性関節症に罹患した軟骨によって遊離する因子の網羅的解析2020

    • 著者名/発表者名
      津野 宏隆,田中 信帆,大橋 暁,岩澤 三康,福井 尚志
    • 学会等名
      第74回国立病院総合医学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 関節リウマチ関連間質性肺病変に関連する自己抗体2020

    • 著者名/発表者名
      岡 笑美,古川 宏,島田 浩太,岡本 享,橋本 篤,小宮 明子,税所 幸一郎,吉川 教恵,片山 雅夫,松井 利浩,福井 尚志,右田 清志,當間 重人
    • 学会等名
      第74回国立病院総合医学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 変形性関節症の病態に関する最近の理解ー痛みと疾患進行のメカニズムを中心にー2020

    • 著者名/発表者名
      福井尚志、田中信帆、津野宏隆、大橋 暁、岩澤三康
    • 学会等名
      第35回 日本整形外科基礎学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 変形性膝関節症の病態に関する新知見 -痛みはなぜ生じるのか‐2020

    • 著者名/発表者名
      福井尚志
    • 学会等名
      第54回日本ペインクリニック学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 変形性関節症に置ける軟骨の変性機序の検討2020

    • 著者名/発表者名
      田中 信帆、大橋 暁、田代 俊之、桂川 陽三、福井 尚志
    • 学会等名
      第12回 JOSKAS - 第46回 JOSSM
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 変形性関節症と関節リウマチ患者に置けるTKA術前後の患者立脚型評価スコア(KOOS・ロコモ25)の変化2020

    • 著者名/発表者名
      大橋 暁、田中 信帆、福井 尚志
    • 学会等名
      第12回 JOSKAS - 第46回 JOSSM
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Synovial Changes in Early Knee OA2020

    • 著者名/発表者名
      Naoshi Fukui, Nobuho Tanaka, Ohashi Satoru, Toshiyuki Tashiro, Yozo Katsuragawa
    • 学会等名
      第12回 JOSKAS - 第46回 JOSSM
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 変形性関節症に罹患した軟骨より荷重によって遊離する因子の網羅的解析2020

    • 著者名/発表者名
      津野 宏隆、田中 信帆、大橋 暁、岩澤 三康、福井 尚志
    • 学会等名
      第33回日本軟骨代謝学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [図書] 身体運動科学アドバンスト 第11章 靭帯と半月の機能と損傷・修復2020

    • 著者名/発表者名
      福井尚志
    • 総ページ数
      16
    • 出版者
      杏林書院
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [産業財産権] 変形性膝関節症および肩関節周囲炎の疼痛改善剤2023

    • 発明者名
      福井尚志、津野宏隆、田中信帆
    • 権利者名
      福井尚志、津野宏隆、田中信帆
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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