| 研究課題/領域番号 |
20K09473
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56020:整形外科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
山神 良太 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00722191)
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| 研究分担者 |
千々松 良太 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (60803210)
矢野 文子 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (80529040)
寺島 裕也 東京大学, 医学部附属病院, 客員研究員 (90538729)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | Frount / Disulfiram / osteoporosis / osteoclast / osteoarthritis / 変形性関節症 / 滑膜 / マクロファージ / ケモカイン / 滑膜マクロファージ / フロント |
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| 研究開始時の研究の概要 |
変形性関節症（Osteoarthritis: OA）の病態に滑膜のマクロファージが関与する可能性が示唆されている。申請者らはマクロファージの制御機構の１つであるケモカインシグナルに注目し、ケモカインに対する干渉手段として有望なFROUTに焦点を当てた研究計画を立案した。ヒト・マウス関節滑膜における単球/マクロファージの挙動を解析し、ケモカイン関連リガンド、受容体およびFROUNTの発現解析を行った上
で、FROUTノックアウトマウスやFROUT阻害剤を用いた検討を行い、OAの病態におけるFROUNTの役割を解明するとともに治療標的としてのProof of Conceptの確立を目指す。
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| 研究成果の概要 |
近年のシングルセル解析結果などから、変形性関節症の病態においてマクロファージの大きな関与が示唆されていること、破骨細胞がマクロファージ系の細胞であり、フロント阻害剤がin vitroにおいて破骨細胞の分化を阻害するという既報の存在を踏まえ、マクロファージ機能制御機構のひとつであるケモカインシグナル、その一部の下流に共通して存在するシグナル伝達因子のフロントに着目し、阻害剤を用いることで変形性関節症や骨粗鬆症の病態改善が可能か否かの検証を行った。変形性関節症においても一定の改善を得、骨粗鬆症についても病態改善が可能であった。現在機序の解析中だが、骨粗鬆症においては破骨細胞への作用が主と思われる。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
骨粗鬆症、変形性関節症は国内患者数が1280万人、2530万人と多く、骨粗鬆症は圧迫骨折や大腿骨近位部骨折などのリスクを上昇させることを介して、変形性関節症は直接関節機能の低下を介して、健常高齢者が要介護状態に至る前段階とされる「フレイル」とも密接な関係があるとされている。骨粗鬆症については既存の治療法が存在するが、投与期間に制限があることや否定形骨折などの合併症の問題もあり、変形性関節症については確固たる治療薬が存在しない。以上から、骨粗鬆症や変形性関節症に対する新たな治療法の確立は社会的に非常に意義が高いといえる。
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