腎移植患者における感作状態を評価するB細胞系マーカーの探索と臨床的応用

• 研究課題/領域番号: 20K09587
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 大阪大学 (2023); 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪急性期・総合医療センター(臨床研究支援センター) (2020-2022)
• 研究代表者: 角田 洋一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (40710116)
• 研究分担者: 奥見 雅由 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60512978)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 腎移植 / 抗体関連型拒絶反応 / B細胞 / 脱感作療法 / 免疫グロブリン / 感作歴 / 感作 / ドナー特異的抗体

研究開始時の研究の概要

ラット感作モデルを用いて、メモリーB細胞活性化のマーカーとなる細胞表面分子を同定し、ヒトに応用することによって腎移植における最適な脱感作療法のストラテジーを計画する。

研究実績の概要

これまでの研究結果によると、感作によりメモリーB細胞が増加していたが、その有用なマーカーを見出すことは困難であった。そこでドナー反応性メモリーB細胞（DMBC)自体を用いて評価することにした。ラット抗体関連型拒絶反応（ABMR)モデルに用いてる感作モデル（皮膚移植）からPBMCを採取し、これまでのメモリーB細胞のマーカーを用いてフローサイトメトリーでメモリーB細胞を分離し、実験に用いた。特定のサイトカインとDAラットの抗原を加えて刺激すると、ドナー特異的な抗体が産生された。これによりDMBCが含まれることが確認された。しかし、すべての細胞がDMBCではなかった。このため、DMBCに特異的なマーカーを同定することは困難であると考えられた。腎移植を行うと、ドナー特異的抗体（DSA)が産生され、short-lived plasma cell (SLPC)が認められ、DMBCがSLPCに分化したと予想されるが、そのリスクを腎移植前に予測する因子やマーカーを同定することはできなかった。
そこで、このDMBCの脱感作療法後のマーカーとしての有用性をヒトの検体を用いて測定することとした。これまで25例の脱感作療法を行ってきたが、このうちリツキシマブを使用しなかった8例を用いて検討を行った。8例中4例にABMRを認めたが、うちDSAが陽性であった症例は2例で残りの2例は陰性であった。またpersistent DSAが陽性であった2例においてはABMRは発生しなかった。DMBCを評価すると、DSA陰性の2例においてはDMBCが認められた。このことから、DMBCが脱感作療法後のABMRのDSAとは独立した予測因子になる可能性が示唆された。しかし、DSA陽性、DMBC陽性であってもABMRが発生しない症例もあり、さらなる検討と長期の経過観察が必要と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] The hybrid CL-SP-D molecule has the potential to regulate xenogeneic rejection by human neutrophils more efficiently than CD47 (2024)
  • 著者名/発表者名: Iemitsu Keigo、Sakai Rieko、Maeda Akira、Gadomska Katarzyna、Kogata Shuhei、Yasufuku Daiki、Matsui Jun、Masahata Kazunori、Kamiyama Masafumi、Eguchi Hiroshi、Matsumura Soichi、Kakuta Yoichi、Nagashima Hiroshi、Okuyama Hiroomi、Miyagawa Shuji
  • 雑誌名: Transplant Immunology 巻: 84 ページ: 102020-102020
  • DOI: 10.1016/j.trim.2024.102020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Upside-Down Kidney Transplantation in a Recipient with Severe Arteriosclerosis: A Case Report (2023)
  • 著者名/発表者名: Wakita Teppei、Tsutahara Koichi、Miki Airi、Horibe Yuki、Tani Masaru、Kakuta Yoichi、Takao Tetsuya
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: ahead of print. 号: 4 ページ: 1059-1061
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2023.03.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] A study of the mechanisms responsible for the action of new immunosuppressants and their effects on rat small intestinal transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Shuji Miyagawa, Tasuku Kodama, Rei Matsuura, Pei-Chi Lo, Rieko Sakai, Chiyoshi Toyama, Yuichi Takama, Yoshiyuki Ihara, Yoichi Kakuta, Kazuaki Yamanaka, Katsuyoshi Matsunami, Hiroshi Eguchi, Akira Maeda, Hiroomi Okuyama
  • 雑誌名: Transpl Immunol . 巻: 70 ページ: 101497-101497
  • DOI: 10.1016/j.trim.2021.101497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical effect of rabbit anti-thymocyte globulin for chronic active antibody-mediated rejection after kidney transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Ryo、Tsutahara Koichi、Inoguchi Shunsuke、Horitani Hiromu、Asakura Toshihisa、Kawamura Norihiko、Kakuta Yoichi、Nakagawa Masahiro、Takao Tetsuya
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 79-83
  • DOI: 10.1007/s13730-021-00633-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and validation of a risk score for the prediction of cardiovascular disease in living donor kidney transplant recipients (2021)
  • 著者名/発表者名: Ueki K, Tsuchimoto A, Matsukuma Y, Nakagawa K, Tsujikawa H, Masutani K, Tanaka S, Kaku K, Noguchi H, Okabe Y, Unagami K, Kakuta Y, Okumi M, Nakamura M, Tsuruya K, Nakano T, Tanabe K, Kitazono T; Japan Academic Consortium of Kidney Transplantation investigators.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant . 巻: 25 号: 2 ページ: 365-374
  • DOI: 10.1093/ndt/gfaa275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term endoscopic remission in Crohn's disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for diffuse large B cell lymphoma: case report and literature review (2021)
  • 著者名/発表者名: Inomata Y, Kuroha M, Handa T, Shimoyama Y, Moroi R, Shiga H, Kakuta Y, Ichikawa S, Fukuhara N, Sato Y, Takahashi T, Masamune A.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol . 巻: 14 ページ: 1108-1114
  • DOI: 10.1007/s12328-021-01389-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of a low-dose tacrolimus protocol on the appearance of de novo donor-specific antibodies during 7-years of follow-up after renal transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Unagami Kohei、Ishida Hideki、Furusawa Miyuki、Kitajima Kumiko、Hirai Toshihito、Kakuta Yoichi、Toki Daisuke、Shimizu Tomokazu、Omoto Kazuya、Okumi Masayoshi、Nitta Kosaku、Tanabe Kazunari
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: ahead of print 号: 6 ページ: 1120-1129
  • DOI: 10.1093/ndt/gfaa258
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of revised criteria for chronic active T cell-mediated rejection in the 2017 Banff classification: Surveillance by 1-year protocol biopsies for kidney transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaneyasu Nakagawa, Akihiro Tsuchimoto，et al
  • 雑誌名: American journal of transplantation 巻: 21 号: 1 ページ: 174-185
  • DOI: 10.1111/ajt.16093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic Effects and Functional Mechanism of Intravenous Immunoglobulin in Preclinical Rat Renal Transplant Model of Antibody-Mediated Rejection (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Kazuaki、Imamura Ryoichi、Nakazawa Shigeaki、Kato Taigo、Kakuta Yoichi、Abe Toyofumi、Okumi Masayoshi、Nonomura Norio
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 52 号: 6 ページ: 1901-1905
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2020.01.137
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Management of Antibody-Mediated Rejectionin Osaka University: Current Status and Novel Approaches (2024)
  • 著者名/発表者名: 角田洋一
  • 学会等名: 第111回日本泌尿器科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗ドナー抗体陽性腎移植における術前脱感作療法 DSA陽性腎移植に対する脱感作療法の治療戦略と今後の展望 (2024)
  • 著者名/発表者名: 角田洋一
  • 学会等名: 第57回日本臨床腎移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] Efficacy of Early Steroid Withdrawal Using Everolimus in De Novo Kidney Transplantation: A single center cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: 角田洋一
  • 学会等名: Asian Transplant Week 2023
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫グロブリンを用いた脱感作療法の成績 (2023)
  • 著者名/発表者名: 角田洋一
  • 学会等名: 第59回日本移植学会総会
• [学会発表] 腎移植と抗HLA抗体 (2023)
  • 著者名/発表者名: 角田洋一
  • 学会等名: 腎代替療法としての腎移植を考える会
  • 招待講演
• [学会発表] IVIGを用いた腎移植術前脱感作療法 IVIGを用いた腎移植術前脱感作療法の実際 (2022)
  • 著者名/発表者名: 角田洋一
  • 学会等名: 第55回日本臨床腎移植学会 2022年10月
  • 招待講演
• [学会発表] IVIGを用いた脱感作療法の実際 (2022)
  • 著者名/発表者名: 角田洋一
  • 学会等名: 第55回日本臨床腎移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] 腎移植前脱感作における免疫グロブリン療法とその実際 (2020)
  • 著者名/発表者名: 角田洋一
  • 学会等名: 第56回日本移植学会総会
  • 招待講演