腎移植患者における感作状態を評価するB細胞系マーカーの探索と臨床的応用

• 研究課題/領域番号: 20K09587
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 大阪大学 (2023); 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪急性期・総合医療センター(臨床研究支援センター) (2020-2022)
• 研究代表者: 角田 洋一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (40710116)
• 研究分担者: 奥見 雅由 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60512978)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 腎移植 / 抗体関連型拒絶反応 / 脱感作療法 / 感作 / メモリーB細胞 / B細胞 / 免疫グロブリン / 感作歴 / ドナー特異的抗体

研究開始時の研究の概要

ラット感作モデルを用いて、メモリーB細胞活性化のマーカーとなる細胞表面分子を同定し、ヒトに応用することによって腎移植における最適な脱感作療法のストラテジーを計画する。

研究成果の概要

レシピエントが感作されるとドナー特異的抗体（DSA)が産生される。この状態で腎移植を行うと、移植腎廃絶するリスクが高い。我々はラット抗体関連型拒絶反応（ABMR)モデルを用いて、感作によってドナー反応性メモリーB細胞（DMBC)が誘導され、さらに腎移植を行うとshort-lived plasma cellに分化し、DSAが産生されることを証明した。また、ヒトの検体を用いて脱感作療法を施行した後もDMBCが陽性である症例は、ABMRが発生するリスクがあり、これはDSAとは独立したABMRのリスクファクターになることが判明した。これによって脱感作療法の効果をより詳細に評価することが可能となった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

2019年からDSA陽性腎移植の脱感作療法に対する免疫グロブリンの使用が保険収載された。これによって、従来は禁忌とされていたハイリスクな腎移植が施行可能となった。しかし、経過が良好であってもDSA陽性が持続したり、病理学的にABMRを認める症例が多い。本研究の結果は、この原因を解き明かし、より最適な脱感作療法を確立するために有用であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] The hybrid CL-SP-D molecule has the potential to regulate xenogeneic rejection by human neutrophils more efficiently than CD47 (2024)
  • 著者名/発表者名: Iemitsu Keigo、Sakai Rieko、Maeda Akira、Gadomska Katarzyna、Kogata Shuhei、Yasufuku Daiki、Matsui Jun、Masahata Kazunori、Kamiyama Masafumi、Eguchi Hiroshi、Matsumura Soichi、Kakuta Yoichi、Nagashima Hiroshi、Okuyama Hiroomi、Miyagawa Shuji
  • 雑誌名: Transplant Immunology 巻: 84 ページ: 102020-102020
  • DOI: 10.1016/j.trim.2024.102020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Upside-Down Kidney Transplantation in a Recipient with Severe Arteriosclerosis: A Case Report (2023)
  • 著者名/発表者名: Wakita Teppei、Tsutahara Koichi、Miki Airi、Horibe Yuki、Tani Masaru、Kakuta Yoichi、Takao Tetsuya
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: ahead of print. 号: 4 ページ: 1059-1061
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2023.03.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] A study of the mechanisms responsible for the action of new immunosuppressants and their effects on rat small intestinal transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Shuji Miyagawa, Tasuku Kodama, Rei Matsuura, Pei-Chi Lo, Rieko Sakai, Chiyoshi Toyama, Yuichi Takama, Yoshiyuki Ihara, Yoichi Kakuta, Kazuaki Yamanaka, Katsuyoshi Matsunami, Hiroshi Eguchi, Akira Maeda, Hiroomi Okuyama
  • 雑誌名: Transpl Immunol . 巻: 70 ページ: 101497-101497
  • DOI: 10.1016/j.trim.2021.101497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical effect of rabbit anti-thymocyte globulin for chronic active antibody-mediated rejection after kidney transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Ryo、Tsutahara Koichi、Inoguchi Shunsuke、Horitani Hiromu、Asakura Toshihisa、Kawamura Norihiko、Kakuta Yoichi、Nakagawa Masahiro、Takao Tetsuya
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 79-83
  • DOI: 10.1007/s13730-021-00633-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and validation of a risk score for the prediction of cardiovascular disease in living donor kidney transplant recipients (2021)
  • 著者名/発表者名: Ueki K, Tsuchimoto A, Matsukuma Y, Nakagawa K, Tsujikawa H, Masutani K, Tanaka S, Kaku K, Noguchi H, Okabe Y, Unagami K, Kakuta Y, Okumi M, Nakamura M, Tsuruya K, Nakano T, Tanabe K, Kitazono T; Japan Academic Consortium of Kidney Transplantation investigators.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant . 巻: 25 号: 2 ページ: 365-374
  • DOI: 10.1093/ndt/gfaa275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term endoscopic remission in Crohn's disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for diffuse large B cell lymphoma: case report and literature review (2021)
  • 著者名/発表者名: Inomata Y, Kuroha M, Handa T, Shimoyama Y, Moroi R, Shiga H, Kakuta Y, Ichikawa S, Fukuhara N, Sato Y, Takahashi T, Masamune A.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol . 巻: 14 号: 4 ページ: 1108-1114
  • DOI: 10.1007/s12328-021-01389-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of a low-dose tacrolimus protocol on the appearance of de novo donor-specific antibodies during 7-years of follow-up after renal transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Unagami Kohei、Ishida Hideki、Furusawa Miyuki、Kitajima Kumiko、Hirai Toshihito、Kakuta Yoichi、Toki Daisuke、Shimizu Tomokazu、Omoto Kazuya、Okumi Masayoshi、Nitta Kosaku、Tanabe Kazunari
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: ahead of print 号: 6 ページ: 1120-1129
  • DOI: 10.1093/ndt/gfaa258
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of revised criteria for chronic active T cell-mediated rejection in the 2017 Banff classification: Surveillance by 1-year protocol biopsies for kidney transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaneyasu Nakagawa, Akihiro Tsuchimoto，et al
  • 雑誌名: American journal of transplantation 巻: 21 号: 1 ページ: 174-185
  • DOI: 10.1111/ajt.16093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic Effects and Functional Mechanism of Intravenous Immunoglobulin in Preclinical Rat Renal Transplant Model of Antibody-Mediated Rejection (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Kazuaki、Imamura Ryoichi、Nakazawa Shigeaki、Kato Taigo、Kakuta Yoichi、Abe Toyofumi、Okumi Masayoshi、Nonomura Norio
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 52 号: 6 ページ: 1901-1905
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2020.01.137
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Management of Antibody-Mediated Rejectionin Osaka University: Current Status and Novel Approaches (2024)
  • 著者名/発表者名: 角田洋一
  • 学会等名: 第111回日本泌尿器科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗ドナー抗体陽性腎移植における術前脱感作療法 DSA陽性腎移植に対する脱感作療法の治療戦略と今後の展望 (2024)
  • 著者名/発表者名: 角田洋一
  • 学会等名: 第57回日本臨床腎移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] Efficacy of Early Steroid Withdrawal Using Everolimus in De Novo Kidney Transplantation: A single center cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: 角田洋一
  • 学会等名: Asian Transplant Week 2023
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫グロブリンを用いた脱感作療法の成績 (2023)
  • 著者名/発表者名: 角田洋一
  • 学会等名: 第59回日本移植学会総会
• [学会発表] 腎移植と抗HLA抗体 (2023)
  • 著者名/発表者名: 角田洋一
  • 学会等名: 腎代替療法としての腎移植を考える会
  • 招待講演
• [学会発表] IVIGを用いた腎移植術前脱感作療法 IVIGを用いた腎移植術前脱感作療法の実際 (2022)
  • 著者名/発表者名: 角田洋一
  • 学会等名: 第55回日本臨床腎移植学会 2022年10月
  • 招待講演
• [学会発表] IVIGを用いた脱感作療法の実際 (2022)
  • 著者名/発表者名: 角田洋一
  • 学会等名: 第55回日本臨床腎移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] 腎移植前脱感作における免疫グロブリン療法とその実際 (2020)
  • 著者名/発表者名: 角田洋一
  • 学会等名: 第56回日本移植学会総会
  • 招待講演