妊娠高血圧症候群の治療方法の開発：プラバスタチンの使用に向けて

• 研究課題/領域番号: 20K09613
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 熊澤 惠一 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90444546)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 妊娠高血圧症候群 / 妊娠高血圧腎症 / プラバスタチン / sFlt-1 / PlGF / 初代継代細胞 / 予防

研究開始時の研究の概要

我々は今までに妊娠高血圧症候群のモデル動物を三種類作製した。これらのモデルマウスを用いてプラバスタチンによる妊娠高血圧症候群の予防効果の検討を行う。妊娠中の投与であることを考慮し、プラバスタチンの投与開始時期、投与量、投与期間をできるだけ負担の少ないものへとし、臨床研究へとつなげていく。

研究実績の概要

妊娠高血圧症候群は、妊娠中に高血圧を認めたものと定義され、全妊娠の5～10％と高頻度に発症するが、今だに根本的治療は妊娠の終了、つまり分娩のみである。しかし、この状況では既に罹患し、母児の生命にさらされてるだけでなく、早産期に児の娩出を行った場合に、児の未熟性の問題や、ＮＩＣＵ含め医療資源の面からも患者、医療現場、社会にとって、負担となる。そのため、妊娠高血圧症候群は予防がカギとなるが、現在広く用いられている低用量アスピリンによる予防効果もかなり限定的であり、さらなる予防方法が必要であると考えられる。我々は本来は妊娠高血圧症候群の予防薬として抗コレステロール血症治療薬であるスタチンに注目をして研究してきた。本研究ではスタチンの中でもプラバスタチンを妊娠高血圧症候群の予防のために用いる際に、容量、投与期間などに関する基礎実験を行うことを目的とした。プラバスタチンの臨床応用に向けた基礎実験として、ヒト胎盤から採取したcytotrophoblast、また絨毛細胞由来細胞株を用いてプラバスタチン濃度による抗妊娠高血圧症候群の効果を精査した。その結果、低濃度でも妊娠高血圧症候群発症に関連の深いsFlt-1産生及び上清中のタンパク濃度を減らすことを解明した。これはプラバスタチンを人への臨床に用いる際に低用量を試みる根拠となるデータとなり得る。投与期間に関しては細胞実験だけでなく、動物実験による観察が必要となると考えられ、さらなる研究が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] A Fetus with Imperforate Anus Developing Pulmonary Hypoplasia Triggered by Transient Urethral Obstruction. (2021)
  • 著者名/発表者名: Toshimitsu M, Iriyama T, Sayama S, Suzuki K, Kakiuchi S, Ichinose M, Seyama T, Sone K, Kumasawa K, Nagamatsu T, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Case Rep Obstet Gynecol. 巻: - ページ: 9950578-9950578
  • DOI: 10.1155/2021/9950578
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Secretory leukocyte protease inhibitor and progranulin as possible regulators of cervical remodeling in pregnancy (2021)
  • 著者名/発表者名: Samejima Taiki、Nagamatsu Takeshi、Akiba Naoya、Fujii Tatsuya、Sayama Seisuke、Kawana Kei、Taguchi Ayumi、Kumasawa Keiichi、Iriyama Takayuki、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Journal of Reproductive Immunology 巻: 143 ページ: 103241-103241
  • DOI: 10.1016/j.jri.2020.103241
• [雑誌論文] Elevated placental histone H3K4 methylation via upregulated histone methyltransferases SETD1A and SMYD3 in preeclampsia and its possible involvement in hypoxia-induced pathophysiological process. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Iriyama T, Sayama S, Inaoka N, Suzuki K, Yoshikawa M, Ichinose M, Sone K, Kumasawa K, Nagamatsu T, Fujisawa T, Naguro I, Ichijo H, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Placenta 巻: 115 号: 7 ページ: 60-69
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00629-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Short-term prediction of preeclampsia using the sFlt-1/PlGF ratio: a subanalysis of pregnant Japanese women from the PROGNOSIS Asia stu (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohkuchi A, Saito S, Yamamoto T, Minakami H, Masuyama H, Kumasawa K, Yoshimatsu J, Nagamatsu T, Dietl A, Grill S, Hund Ｍ
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: ahead of print
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pravastatin for preeclampsia: From animal to human. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumasawa K, Iriyama T, Nagamatsu T, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: .J Obstet Gynaecol Res. 巻: 8 ページ: 1255-1262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultrasonographic vascularity assessment for predicting future severe hemorrhage in retained products of conception after second-trimester abortion (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiba Naoya、Iriyama Takayuki、Nakayama Toshio、Seyama Takahiro、Sayama Seisuke、Kumasawa Keiichi、Komatsu Atsushi、Yabe Shinichiro、Nagamatsu Takeshi、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 巻: ahead of print 号: 4 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1080/14767058.2019.1610739
  • 査読あり
• [学会発表] Statins for preeclampsia (2021)
  • 著者名/発表者名: 熊澤惠一
  • 学会等名: International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] シンポジウム「インタクトサバイバルを目指す新しい診断・治療のアプローチ」 『インタクトサバイバルを目指した妊娠高血圧腎症の予防，治療方法の開発 ―血管新生関連因子に注目した検討―』 (2020)
  • 著者名/発表者名: 熊澤惠一
  • 学会等名: 第72回 日本産婦人科学会学術集会