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トランスポゾンスクリーニング手法を用いた子宮平滑筋肉腫の薬剤耐性の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K09617
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56040:産婦人科学関連
研究機関大阪大学

研究代表者

小玉 美智子  大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70791391)

研究分担者 澤田 健二郎  大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00452392)
橋本 香映  大阪大学, 医学部附属病院, 特任准教授(常勤) (90612078)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードSleeping beauty / トランスポゾンスクリーニング / 子宮平滑筋肉腫 / 発症 / 増悪 / 薬剤抵抗性 / フォワードジェネティクス / 発生 / 治療抵抗性 / Sleeping beautyトランスポゾン
研究開始時の研究の概要

先行研究であるSBトランスポゾンによる子宮平滑筋肉腫発症に関与する癌遺伝子スクリーニングの中で樹立された、マウス平滑筋肉腫腫瘍由来細胞株を用いる。これらの細胞株はPten完全欠失・Kras活性化をベースに、SBトランスポゾンが全ゲノム上に渡ってランダムに転移挿入を繰り返しす株である。この細胞株を免疫正常マウスにorthotopic あるいは皮下に移植して生着させた後、子宮平滑筋肉腫に対して現在推奨されるレジメンであるドキソルビシン単剤療法あるいはゲムシタビン・ドセタキセル併用療法を行って、これら薬剤への抵抗性を示した腫瘍を回収し、薬剤抵抗性に寄与した遺伝子の同定行うものである。

研究成果の概要

子宮平滑筋肉腫は非常に悪性度が高い希少悪性腫瘍であり、発症や転移の機序に不明な点が多く確立された治療法が存在しない。それらの機序解明を目指して我々はマウスモデルを用いた網羅的な癌遺伝子同定法であるSleeping beautyトランスポゾンスクリーニングを行い、子宮平滑筋肉腫発症・増悪に関与する遺伝子を複数同定した。その中より、マウス原発腫瘍に最も高頻度に認められた変異遺伝子であったZfp217及び、肺転移巣でのNrd1について、両遺伝子のヒトホモログであるZNF217及びNRDCのヒト平滑筋肉腫における働きを検証し、両遺伝子発現抑制による治療効果が期待されることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

非常に悪性度が高い希少疾患である子宮平滑筋肉腫に対する治療は確立されておらず、新たな治療戦略の確立が望まれている。本研究により子宮平滑筋肉腫に対する新たな治療標的を複数見出し、そのうちの2遺伝子について検証を行い有効性を確認できた。今回検証可能であった遺伝子以外についても今後に期待が出来る結果と考える。
希少疾患であることから本疾患を対象とした大規模な遺伝子プロファイルデータセットは存在せず、また将来的にも困難であると想定される。このような希少疾患の発症・増悪に関与する遺伝子異常の同定は極めて難しく、その点においてSBトランスポゾンによるフォワードジェネティクス手法が非常に有用であったと考える。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Ring Finger Protein 125 Is an Anti-Proliferative Tumor Suppressor in Hepatocellular Carcinoma2022

    • 著者名/発表者名
      Kodama Takahiro、Kodama Michiko、Jenkins Nancy A.、Copeland Neal G.、Chen Huanhuan Joyce、Wei Zhubo
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 14 号: 11 ページ: 2589-2589

    • DOI

      10.3390/cancers14112589

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Gastric-Type Adenocarcinoma of the Uterine Cervix Associated with Poor Response to Definitive Radiotherapy2022

    • 著者名/発表者名
      Kuruma Airi、Kodama Michiko、Hori Yumiko、Sato Kazuaki、Fujii Makoto、Isohashi Fumiaki、Miyoshi Ai、Mabuchi Seiji、Setoguchi Akira、Shimura Hiroko、Goto Takeshi、Toda Aska、Nakagawa Satoshi、Kinose Yasuto、Takiuchi Tsuyoshi、Kobayashi Eiji、Hashimoto Kae、Ueda Yutaka、Sawada Kenjiro、Morii Eiichi、Kimura Tadashi
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 15 号: 1 ページ: 170-170

    • DOI

      10.3390/cancers15010170

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Sleeping Beauty Transposon Mutagenesis Identifies Genes Driving the Initiation and Metastasis of Uterine Leiomyosarcoma2021

    • 著者名/発表者名
      Kodama Michiko、Shimura Hiroko、Tien Jean C.、Newberg Justin Y.、Kodama Takahiro、Wei Zhubo、Rangel Roberto、Yoshihara Kosuke、Kuruma Airi、Nakae Aya、Hashimoto Kae、Sawada Kenjiro、Kimura Tadashi、Jenkins Nancy A.、Copeland Neal G.
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 81 号: 21 ページ: 5413-5424

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-21-0356

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] Screening of cancer driver genes involved in sarcomagenesis and metastasis of uterine leiomyosarcoma using Sleeping Beauty transposon2020

    • 著者名/発表者名
      Hiroko Shimura, Michiko Kodama, Kosuke Yoshihara, Aya Nakae, Kae Hashimoto, Kenjiro Sawada, Tadashi Kimura
    • 学会等名
      第72回日本産科婦人科学術講演会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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