| 研究課題/領域番号 |
20K09627
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56040:産婦人科学関連
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
嵯峨 泰 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70360071)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 卵巣がん / バソヒビン2 / パクリタキセル / シスプラチン / ビンクリスチン / イリノテカン / ジェムシタビン / バソヒビン1 / バソヒビン２ / 血管新生 / 抗がん剤感受性 / ゲノム編集 / アデノ随伴ウイルスベクター / 一本鎖抗体 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
バソヒビン2は腫瘍のみが産生する血管新生因子であり、バソヒビン2を標的とした治療戦略は副作用が少ない可能性がある。またバソヒビン2はがん細胞の微小管の活性を促進する酵素作用を有し、その抑制は卵巣がん化学療法の基幹薬剤であるパクリタキセルの感受性を増強させる。われわれはベバシズマブと遜色ない抗腫瘍効果を示す抗バソヒビン2抗体を開発した。本研究の目的はこの抗体を基に抗バソヒビン2一本鎖抗体を搭載したアデノ随伴ウイルスベクターを作成し、これまでわれわれが進めてきた遺伝子治療的手法を用いて、副作用が少なくコストが低い、併用により既存の化学療法の効果を高める全く新しい卵巣がん治療法を開発することである。
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| 研究実績の概要 |
バソヒビン2を標的とした、卵巣がんをはじめとした婦人科がんに対する新規治療法の開発を目指して研究を進めている。将来的な臨床応用においては、本治療戦略と従来の化学療法の併用が想定されるため、相互の影響に関して基礎的に検討した。すなわちバソヒビン2ノックアウト卵巣がん細胞株を複数樹立し、臨床的に卵巣がん治療に用いられている種々の抗がん剤に対する感受性の変化を観察した。その結果、卵巣がんに対する多剤併用化学療法の基幹薬剤のひとつであるパクリタキセルに対する感受性が増強することを見出した。一方、他の代表的な基幹薬剤であるシスプラチンの感受性には影響を与えなかった。このことから、バソヒビン2を標的とした治療戦略は現在卵巣がん治療の中心を担う化学療法レジメであるパクリタキセル、プラチナ併用化学療法の効果を増強できる可能性が示唆された。さらにその機序の解明を試みた。パクリタキセルは微小管に作用点を持つ抗がん剤である。そのため微小管が紡錘糸として最も重要な役割を担うM期後期の直前のM期中期の細胞が高感受性を示すとされている。バソヒビン2ノックアウト細胞を詳細に検討したところ、脱リン酸化チューブリンが減少し、M期中期のマーカーであるサイクリンB1の上昇がみられた。この知見からバソヒビン2ノックアウトは微小管活性を低下させ、細胞周期をM期中期で停止させることによってパクリタキセル感受性を増強させることが明らかとなった。シスプラチンはDNAに直接作用する抗がん剤であり、その効果は細胞周期に依存しないことから感受性に変化はみられなかったと考えられる。さらに卵巣がんの二次化学療法に用いられるイリノテカンとゲムシタビンへの影響も検討している。またパクリタキセルと同様に微小管に作用点を持つ抗がん剤であるビンクリスチンへの影響も、絨毛がん細胞を用いて検討中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
バソヒビン2はがん特異的血管新生促進因子であり、これを標的とした治療戦略は抗腫瘍血管新生療法と位置付けられる。卵巣がんに対して、現在臨床的に用いられている抗腫瘍血管新生薬は抗VEGF抗体のベバシズマブである。ベバシズマブは初回療法における抗がん化学療法との併用と、引き続き単独の維持療法として用いられている。このことからバソヒビン2を標的とした治療戦略を卵巣がんに応用する際にも、従来の化学療法との併用が想定される。そのため、本治療戦略の化学療法に対する影響を検討する必要があると考えた。特にパクリタキセルは微小管に作用点を持つ抗がん剤であることから、バソヒビン2を阻害することによって微小管活性が変化し、感受性が低下する可能性が懸念された。しかし今回の検討によって、バソヒビン2を標的とした治療戦略はむしろパクリタキセルの感受性を増強させることが示され、本治療戦略を卵巣がん治療へ応用した際のさらなる有効性が期待された。また他の様々な抗がん剤への効果が認められれば、本治療戦略の他のがん種への応用の可能性が広がるかもしれない。
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| 今後の研究の推進方策 |
卵巣がんの二次化学療法に用いられる抗がん剤である、イリノテカンとゲムシタビンに対するバソヒビン2ノックアウトの影響を検討する。増強効果が認められた場合はその機序の解明を目指す。さらにパクリタキセルと同様に微小管に作用点を持ち、M期中期細胞に最も効果を示すことが知られている抗がん剤である、ビンクリスチンへの影響を検討する。ビンクリスチンは卵巣がん治療に用いられることはまれなため、ビンクリスチンを基幹薬剤とする多剤併用レジメが適応される婦人科がんである、絨毛がんを中心に検討する。
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