クリニカルシークエンスが拓く婦人科がんゲノム医療実装を目的とした基盤研究

• 研究課題/領域番号: 20K09662
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 谷川 道洋 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (70706944)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: がんゲノム医療 / 婦人科悪性腫瘍 / 相同組み換え修復 / 患者由来モデル / オルガノイド / クリニカルシークエンス / 相同組換え修復異常 / 稀少がん / 婦人科がん / 遺伝性腫瘍 / DNA損傷修復 / 薬剤感受性 / VUS

研究開始時の研究の概要

東京大学独自調整クリニカルシークエンスTodai OncoPanelの婦人科悪性腫瘍診療における実装化を目的に、以下の項目に関して、評価系・モデルの確立を行う。
・婦人科がん診療において高頻度に遭遇する遺伝性腫瘍関連遺伝子の生殖細胞変異の病原性評価システムの構築(遺伝性乳がん卵巣がん症候群の原因遺伝子BRCA1の変異体の機能解析を中心に)
・意義付け不明な体細胞遺伝子変異の薬剤感受性及びがん化能の評価系確立
・稀少がんの診断・新規治療開発を目的とする患者由来がんモデルの確立
上記の基礎的研究課題を、既にTOPの研究フェーズ及び先進医療Bで解析済みである婦人科悪性腫瘍約120例を基盤として解明する。

研究成果の概要

本研究は、がんゲノム医療の更なる実装化に向けた基盤研究の確立を目的にした。まず、PARP阻害剤の治療標的になる相同組換え修復経路の基礎的研究を行ない、新規の相同組換え修復因子であるMED1に着目し、MED1の相同組換え修復経路における役割を解明、R-loop processingという新規機能への解明を行い論文報告をした。また、バイオマーカーに基づく薬剤治療の感受性評価を行うために婦人科がんにおける患者由来オルガノイド安定培養系の確立をし、稀少がんである子宮頸部小細胞癌においてオルガノイド・オルガノイド由来ゼノグラフトを樹立し、薬剤感受性評価の系を確立した。上記の成果で論文報告を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、新規がんドライバーであるmRNAプロセッシング経路が従来の役割では治療標的とすることが困難であるが、その機能失活が相同組み換え修復異常という治療標的につながりうることを明らかにした。また、オルガノイドをベースとした患者由来モデルの樹立は、リアルワールドで多数検出される治療標的バリアントに対する標的治療の効果を、患者投与前に病原性・薬剤感受性の観点から評価する事を可能とする最適モデルで、今後ゲノム医療において重要な役割を担うことが期待される。本研究は、がんゲノム医療時代におけるWet/Dry解析の協働により新たな治療法の開発や婦人科がん生物学全容解明への具体的道筋を示す研究といえる。

研究成果

• [雑誌論文] Application of organoid culture from HPV18-positive small cell carcinoma of the uterine cervix for precision medicine (2023)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe M, Taguchi A, Tanikawa M, Hoshi D, Tsuchimochi S, Qian X, Toyohara Y, Kawata A, Wagatsuma R, Yamaguchi K, Yamamoto Y, Ikemura M, Sone K, Mori-Uchino M, Matsunaga H, Tsuruga T, Nagamatsu T, Kukimoto I, Wada-Hiraike O, Kawazu M, Ushiku T, Takeyama H, Oda K, Kawana K, Hippo Y, Osuga Y.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 12 号: 7 ページ: 8476-8489
  • DOI: 10.1002/cam4.5588
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical utility of Todai OncoPanel in the setting of approved comprehensive cancer genomic profiling tests in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Kage Hidenori、Shinozaki‐Ushiku Aya、Tanikawa Michihiro、Aburatani Hiroyuki、Mano Hiroyuki、Miyagawa Kiyoshi、Oda Katsutoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 4 ページ: 1710
  • DOI: 10.1111/cas.15717
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-Throughput Functional Evaluation of MAP2K1 Variants in Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Sho、Ikegami Masachika、Koyama Takafumi、Sunami Kuniko、Ogata Dai、Kage Hidenori、Yanagaki Mitsuru、Ikeuchi Hiroshi、Ueno Toshihide、Tanikawa Michihiro、Oda Katsutoshi、Osuga Yutaka、Mano Hiroyuki、Kohsaka Shinji
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 22 号: 2 ページ: 227-239
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-22-0302
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cells with stem‐like properties are associated with the development of HPV18‐positive cervical cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe Misako、Wada‐Hiraike Osamu(16)、Kawazu Masahito、Ushiku Tetsuo、Takeyama Haruko、Oda Katsutoshi、Kawana Kei、Mano Hiroyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 3 ページ: 885-895
  • DOI: 10.1111/cas.15664
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MED1, a novel binding partner of BRCA1, regulates homologous recombination and R-loop processing (2022)
  • 著者名/発表者名: Honjoh Harunori、Tanikawa Michihiro、Wada-Hiraike Osamu、Oda Katsutoshi、Inaba Hirofumi、Kukita Asako、Kawata Yoshiko、Kusakabe Misako、Tsuchimochi Saki、Taguchi Ayumi、Miyamoto Yuichiro、Sone Kenbun、Tsuruga Tetsushi、Mori-Uchino Mayuyo、Matsumoto Yoko、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 17140-17140
  • DOI: 10.1038/s41598-022-21495-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic diagnosis of pseudomyxoma peritonei originating from mucinous borderline tumor inside an ovarian teratoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Ayumi、Rokutan Hirofumi、Oda Katsutoshi、Tanikawa Michihiro、Tanimoto Saki、Sone Kenbun、Mori Mayuyo、Tsuruga Tetsushi、Kohsaka Shinji、Tatsuno Kenji、Shinozaki-Ushiku Aya、Miyagawa Kiyoshi、Mano Hiroyuki、Aburatani Hiroyuki、Ushiku Tetsuo、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: BMC Medical Genomics 巻: 15 号: 1 ページ: 51-51
  • DOI: 10.1186/s12920-022-01188-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrent cervical cancer with PD-L1 amplification treated with nivolumab: A case enrolled in the BELIEVE trial (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto Daisuke、Taguchi Ayumi、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun、Shimoi Tatsunori、Tsuruga Tetsushi、Oda Katsutoshi、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: NA 号: 7 ページ: 2010-2014
  • DOI: 10.1111/jog.15240
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone arginine methyltransferase CARM1 selective inhibitor TP-064 induces apoptosis in endometrial cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Futaba、Sone Kenbun、Toyohara Yusuke、Tanimoto Saki、Takahashi Yu、Kusakabe Misako、Kukita Asako、Honjoh Harunori、Nishijima Akira、Taguchi Ayumi、Miyamoto Yuichiro、Tanikawa Michihiro、Iriyama Takayuki、Uchino Mayuyo-mori、Tsuruga Tetsushi、Wada-Hiraike Osamu、Oda Katsutoshi、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 601 ページ: 123-128
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.02.086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Automated system for diagnosing endometrial cancer by adopting deeplearning technology in hysteroscopy (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sone K, Noda K, Yoshida K, Toyohara Y, Kato K, Inoue F, Kukita A, Taguchi A, Nishida H, Miyamoto Y, Tanikawa M, Tsuruga T, Iriyama T, Nagasaka K, Matsumoto Y, Hirota Y, Hiraike-Wada O, Oda K, Maruyama M, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16 号: 3 March 2021 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248526
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current Status and Issues of Genome Medicine in Gynecological Oncology (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanikawa M
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho 巻: Feb;48(2) ページ: 195-199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced antitumor activity of combined lipid bubble ultrasound and anticancer drugs in gynecological cervical cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Kohei、Matsumoto Yoko、Suzuki Ryo、Nishida Haruka、Omata Daiki、Inaba Hirofumi、Kukita Asako、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun、Oda Katsutoshi、Osuga Yutaka、Maruyama Kazuo、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 6 ページ: 2493
  • DOI: 10.1111/cas.14907
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A low preoperative albumin-to-globulin ratio is a negative prognostic factor in patients with surgically treated cervical cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawata Akira、Taguchi Ayumi、Baba Satoshi、Miyamoto Yuichiro、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun、Tsuruga Tetsushi、Mori Mayuyo、Oda Katsutoshi、Kawana Kei、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 26 号: 5 ページ: 980-985
  • DOI: 10.1007/s10147-021-01861-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 産婦人科領域におけるがんゲノムプロファイリング検査の有効性と課題 (2022)
  • 著者名/発表者名: 城之内友梨 谷川道洋 西島明 織田克利 河田啓 田口歩 江口聡子 宮本雄一郎 曾根献文 鶴賀哲史 森繭代 牛久綾 大須賀穣
  • 学会等名: 第59回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 婦人科悪性腫瘍の クリニカルシークエンスで遭遇する 生殖細胞系列変異への対応 (2020)
  • 著者名/発表者名: 日下部美佐子 谷川道洋
  • 学会等名: 癌治療学会