HPVワクチンの有効性：ブレイクスルー症例の解析

• 研究課題/領域番号: 20K09677
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 小貫 麻美子 昭和大学, 医学部, 講師 (20573744)
• 研究分担者: 松本 光司 昭和大学, 医学部, 教授 (30302714) ; 柊元 巌 国立感染症研究所, 病原体ゲノム解析研究センター, 室長 (70291127)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 子宮頸がんワクチン(HPVワクチン） / 子宮頸がん / HPV / CIN, AIS / HPVワクチン接種年齢 / 初交年齢 / ヒトパピローマウイルス / 子宮頸癌ワクチン / 子宮頸癌 / 子宮頸部上皮内病変(CIN) / 子宮頸部上皮内腺癌(AIS) / ブレイクスルー症例 / HPVワクチン / 子宮頸部上皮内病変 / CIN

研究開始時の研究の概要

本研究では、1) 定期接種プログラムが定める適切な年齢(12-16歳) で子宮頸癌ワクチンを接種したにも関わらずHPV16/18陽性CIN・子宮頸癌を発症した若年日本人女性(=ブレイクスルー症例) を対象にまず初交年齢・ワクチン接種時年齢を聴取することで接種時に実は既感染であったと考えられる患者の割合を推定すること、2) 初交前に適切にワクチン接種を行っていた症例ではHPVゲノム解析・pseudovirionを用いた中和活性測定を行い、現行のワクチンでは予防できない変異ウイルス(variant) を探索する。

研究実績の概要

本研究の目的は1) ブレイクスルー症例を対象に初交年齢・子宮頸癌ワクチン (ワクチン)接種年齢を聴取することで接種時に既感染が疑われる患者の割合を推定する2) 初交前に適切にワクチン接種を行っていた症例ではHPVゲノム解析中和活性測定を行い,現行のワクチンでは予防できない変異ウイルス(variant) を探索することである.現時点までにワクチン接種後にICCと診断された27名のうち15歳までにワクチンを接種した集団にはHPV16/18陽性者は存在しなかった.CIN2-3/AIS 280名のうち15歳までに接種した2名(0.71%)がHPV16/18陽性だったが初交後にワクチンが接種されていた.
ワクチン接種率の高い世代（ワクチン世代）が子宮頸がんを発症し始める20代後半に到達していることからワクチン接種がICCに及ぼす影響について検討した.２つの入手可能な子宮頸がんのデータベース(がん登録、日産婦腫瘍委員会登録)では20代だけで子宮頸癌症例数が減少していた。我々のデータでもICCでのHPV16/18陽性率が20代で特に減少した.がん検診への意識向上や性交経験率の変化など他因子も加わるが,わが国初のワクチンが子宮頸癌を減少させたエビデンスである.次に40歳未満でCIN2-3/AIS(n=1353),ICC(n=209)と診断された患者集団での初交年齢の中央値はそれぞれ17 (9－35)歳, 16 (12－22)歳だった.また年齢別性交経験者の割合は14歳未満で12.4%なのに対して15歳で30.1%、16歳で53.1%、18歳で80.4%と15－16歳で急激に増加した.やはり,ワクチン接種率だけではなく接種年齢も留意すべきであることが明らかとなった. その他、HPV16/18に加えてハイリスクHPVに分類されるHPV31についてもwhole genome 解析を行い、変異体(variant)の分布と疾患別の特徴を検討した.

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

HPVワクチン接種歴、HPVワクチン接種年齢や初交年齢, 子宮頸部から検出されたHPV型が明確になっている子宮頸癌およびその前癌病変患者症例は順調に集積できている。データが集積するとともに、子宮頸癌ワクチンが強力なHPV感染防御効果を示していることがより明確になってきた。また、本研究に関連する論文や学会発表も順調に進められている。いわゆるワクチン世代（1994-1999年生まれ）が30代に突入し、子宮頸がん患者が徐々に増える年代に入ってきたことからも、引き続きブレイクスルー症例についての検討を行っていく。

今後の研究の推進方策

引き続きブレイクスルー症例の集積を行い, 個々の症例に対してワクチン接種年齢と初交年齢との関連を検討する. また, 中和抗体測定を開始したためワクチン接種者での中和抗体測定を行い健常人と患者との比較を行うとともに、ブレイクスルーとの関連を検討する. また, HPVワクチンの種類や回数によってブレイクスルー症例の出現率が異なるかも検討する. 今後ワクチンを打ち遅れた世代でキャッチアップ接種が行われているが, この影響についても検討したい. また、研究最終年度となるため、この研究成果を引き続き論文や学会発表という形でさらに公開してゆきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Human papillomavirus vaccine impact on invasive cervical cancer in Japan: Preliminary results from cancer statistics and the <scp>MINT</scp> study (2023)
  • 著者名/発表者名: Onuki Mamiko,Kukimoto Iwao,Matsumoto Koji et al, for the MINT Study Group
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 11 ページ: 4426-4432
  • DOI: 10.1111/cas.15943
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intra-Patient Genomic Variations of Human Papillomavirus Type 31 in Cervical Cancer and Precancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kogure Gota、Tanaka Kohsei、Matsui Tomoya、Onuki Mamiko、Matsumoto Koji、Iwata Takashi、Kukimoto Iwao
  • 雑誌名: Viruses 巻: 15 号: 10 ページ: 2104-2104
  • DOI: 10.3390/v15102104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age at first sexual intercourse among young women with invasive cervical cancer: implications for routine vaccination against human papillomavirus in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Hiroshi、Yamaguchi Satoshi、Onuki Mamiko、Kitai Miho、Yahata Hideaki、Aoki Yoichi、Horie Koji、Mimura Takashi、Okadome Masao、Kato Hisamori、Takehara Kazuhiro、Kamiura Shoji、Shigeta Shogo、Matsumoto Koji、For MINT Study II Group
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 53 号: 6 ページ: 530-533
  • DOI: 10.1093/jjco/hyad017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] わが国におけるHPVワクチン接種プログラムの有用性と課題 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小貫麻美子
  • 雑誌名: 日本女性医学学会雑誌 巻: 30 ページ: 476-478
• [雑誌論文] Whole-genome analysis of human papillomavirus 67 isolated from Japanese women with cervical lesions (2022)
  • 著者名/発表者名: Kogure Gota、Onuki Mamiko、Hirose Yusuke、Yamaguchi-Naka Mayuko、Mori Seiichiro、Iwata Takashi、Kondo Kazunari、Sekizawa Akihiko、Matsumoto Koji、Kukimoto Iwao
  • 雑誌名: Virology Journal 巻: 19 号: 1 ページ: 157-157
  • DOI: 10.1186/s12985-022-01894-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regional differences in human papillomavirus type 52 prevalence among Japanese women with cervical intraepithelial neoplasia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kukimoto Iwao、Onuki Mamiko、Yaegashi Nobuo、Matsumoto Koji、MINT Study Group
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 52 ページ: 1428-1434
  • DOI: 10.1093/jjco/hyac127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ancient Evolutionary History of Human Papillomavirus Type 16, 18 and 58 Variants Prevalent Exclusively in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Kogure G, Onuki M, Matsumoto K, Iwata T, Aoki D, Kukimoto I.
  • 雑誌名: Viruses 巻: 14 号: 3 ページ: 464-464
  • DOI: 10.3390/v14030464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human papillomavirus vaccine effectiveness by age at first vaccination among Japanese women. (2022)
  • 著者名/発表者名: Onuki M, Matsumoto K, et al. for The MINT Study Group.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 4 ページ: 1428-1434
  • DOI: 10.1111/cas.15270
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in HPV16/18 Prevalence among Unvaccinated Women with Cervical Intraepithelial Neoplasia in Japan: Assessment of Herd Effects following the HPV Vaccination Program. (2022)
  • 著者名/発表者名: Onuki M, Matsumoto K, et al. for The Mint Study Group.
  • 雑誌名: Vaccines (Basel) 巻: 10 号: 2 ページ: 181-181
  • DOI: 10.3390/vaccines10020188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human papillomavirus genotype contribution to cervical cancer and precancer: Implications for screening and vaccination in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Onuki M, Matsumoto K, Iwata T, Yamamoto K, Aoki Y, Maenohara S, Tsuda N, Kamiura S, Takehara K, Horie K, Tasaka N, Yahata H, Takei Y, Aoki Y, Kato H, Motohara T, Nakamura K, Ishikawa M, Kato T, Yoshida H, Matsumura N, Nakai H, Shigeta S, Takahashi F, Noda K, Yaegashi N, Yoshikawa H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 117 号: 7 ページ: 2546-2557
  • DOI: 10.1111/cas.14445
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Papillomavirus (HPV) Genotyping Assay Suitable for Monitoring the Impact of the 9-Valent HPV Vaccine (2020)
  • 著者名/発表者名: Kukimoto Iwao、Matsumoto Koji、Takahashi Fumiaki、Iwata Takashi、Tanaka Kohsei、Yamaguchi-Naka Mayuko、Yamamoto Kasumi、Yahata Hideaki、Nakabayashi Makoto、Kato Hisamori、Tsuda Naotake、Onuki Mamiko、Yaegashi Nobuo、MINT Study II Group
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 251 号: 4 ページ: 287-294
  • DOI: 10.1620/tjem.251.287
  • NAID: 130007884397
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒトパピローマウイルス31型の全長ゲノム配列の統合的解析 (Integrated analysis of the full-genome sequence of human papillomavirus 31) (2023)
  • 著者名/発表者名: 柊元 巌, 小暮剛太, 小貫麻美子, 岩田 卓, 松本光司
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 日本人女性の子宮頸部病変から検出されたHPV67型の全長ウイルスゲノム解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小暮剛太, 小貫麻美子, 廣瀬佑輔, 岩田 卓, 近藤一成, 関沢明彦, 松本光司
  • 学会等名: 第75回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 若年子宮頸癌患者における初交年齢 HPVワクチン定期接種における対象年齢は適切か? (2023)
  • 著者名/発表者名: 中澤浩志, 山口 聡, 小貫麻美子, 八重樫伸生, 松本光司.
  • 学会等名: 第75回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 日本人女性におけるHPVワクチンの有効性 MINT studyの結果(Human papillomavirus vaccine effectiveness among Japanese women: Results from the MINT study) (2022)
  • 著者名/発表者名: 小貫麻美子
  • 学会等名: 第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会 基調講演1 HPV Vaccine in Asia and Japan(英語）
  • 招待講演
• [学会発表] 我が国におけるHPVワクチン接種プログラムの有用性と課題 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小貫麻美子
  • 学会等名: 第37回日本女性医学学会学術集会学術奨励賞受賞講演
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮頸部上皮内腫瘍におけるHPV52検出率は日本の東西で異なる (2022)
  • 著者名/発表者名: 柊元巌, 小暮剛太, 小貫麻美子, 八重樫伸生, 松本光司
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 我が国におけるHPVワクチンの直接予防効果と集団免疫効果：MINTスタディ10年の軌跡 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小貫麻美子, 渡利英道, 島田宗昭, 藤原寛行, 佐藤豊実, 藤原恵一, 横田治重, 岩田卓, 石川光也, 金尾祐之 , 加藤久盛, 平島泰之, 万代昌紀, 松村謙臣, 上浦祥司, 山口聡, 中村圭一郎, 竹原和宏, 矢幡秀昭, 岡留雅夫, 牛嶋公生, 本原剛志, 青木陽一, 八重樫伸生, 松本光司
  • 学会等名: 第74回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] HPVタイピング・ウイルスゲノム解析によるCIN進展リスク評価と我が国における9価ワクチンの効果予測 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小貫麻美子
  • 学会等名: 第73回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] Whole-genome analysis of possibly carcinogenic HPV67 isolated from Japanese women WITH CERVICAL CANCER/PRECANCER (2021)
  • 著者名/発表者名: Gota Kogure, Mamiko Onuki, Takashi Iwata, Koji Matsumoto, Iwao Kukimoto
  • 学会等名: 34th International Papillomavirus Conference - IPVC 2021
  • 国際学会