| 研究課題/領域番号 |
20K09680
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56040:産婦人科学関連
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
寺崎 美佳 日本医科大学, 医学部, 講師 (50372785)
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| 研究分担者 |
遠田 悦子 日本医科大学, 医学部, 助教 (00589327)
寺崎 泰弘 日本医科大学, 医学部, 准教授 (50332870)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 子宮平滑筋肉腫 / 破骨細胞様巨細胞 / 骨芽細胞化 / RUNX2 / RANKL / 脱分化癌 / 婦人科学 / 病理学 / 平滑筋肉腫 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
子宮肉腫の、形態の違いや発現蛋白質に基づく、高悪性度群の抽出と有効な治療法の開発のため、RANKL産生腫瘍をターゲットに、腫瘍細胞の骨芽細胞化の詳細機序を解明することを目的とする。培養細胞作成、動物モデル作成し、骨芽細胞分化と腫瘍増殖抑制機構の解明、新規治療に応用可能なターゲット因子同定を目指す。
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| 研究実績の概要 |
子宮平滑筋肉腫は多彩な組織像を示すが、形態の違いに基づく治療選択は行われておらず、治療に直結する有効な治療法の開発が急務となっている。私たちは、 破骨細胞型巨細胞を伴う子宮平滑筋肉腫において、骨の破骨細胞形成に必須のサイトカイン(RANKL)を産生していることを発見した。また腫瘍細胞に骨芽細胞化を誘導する転写因子RUNX2の高発現を認めた。 RUNX2は近年、前立腺癌や腎癌、肺癌において予後不良因子としての報告がみられる。RUNX2とRANKLの発現局在の検討から、腫瘍細胞の多くはRUNX2を発現し、その 一部がRANKLを発現していることが明らかとなった。また腫瘍内マクロファージおよび破骨型巨細胞では、RANKL受容体や破骨細胞分化に必須の転写因子NFATc1の発現がみられ、骨吸収に関与するコラーゲン分解酵素であるCathepsin Kの強発現がみられた。これらの結果を英文紙に発表した(Virchows Archiv, 2021)。また腫瘍の骨芽細胞化は、癌の脱分化や上皮間葉転換に関わる可能性が想定されたため、様々な臓器に横断的にみられる現象である可能性を考え、他臓器脱分化癌を中心に、RUNX2等の発現について検討し、同様の結果がみられる傾向にある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
理由 研究当初、破骨細胞型巨細胞を伴う子宮平滑筋肉腫は、RANKL産生腫瘍であり、RANKLが腫瘍増殖に関わっているという仮定で進めていたが、解析結果より、腫瘍 のRUNX2発現による骨芽細胞分化によりRANKLが高発現し、そのことが腫瘍内マクロファージの破骨細胞化を促していることを明らかにした。また腫瘍内マクロ ファージの破骨細胞化は、骨基質吸収に関わるプロテアーゼであるCathepsin Kの発現増加を促し、周囲のIV型コラーゲンを溶解し、その特徴的な腫瘍内出血を 引き起こす可能性が示唆された。上記の研究成果を英文紙に発表した。予定していた平滑筋細胞 へのRUNX2誘導がうまくいかなかったため、他臓器脱分化癌でも予後不良の症例でRUNX2の発現がみられるのではないかという発想の元、肺癌、甲状腺癌、乳癌、腎癌、軟部腫瘍および骨巨細胞腫についてRUNX2, RANKL等の発現検討を行っている。現在、腎癌においての解析を投稿予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
近年、いくつかの癌でRUNX2が予後不良因子の可能性が報告されており、臓器横断的現象である可能性も考え、骨芽細胞化の抑制が広く予後不良癌への治療につながる可能性を検討する必要があると考え、様々な脱分化型の癌での発現検討を行っていく。上皮間葉転換などの因子について、広くRNA-Arrayを用いた解析を行う。また現在腎癌で解析をまとめており、今年度に投稿の準備を行う。
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