ホスホイノシチド動態制御を介したヒトパピローマウイルス潜伏感染機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K09682
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 柊元 巌 国立感染症研究所, 病原体ゲノム解析研究センター, 室長 (70291127)
• 研究分担者: 佐々木 雄彦 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50333365)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: ヒトパピローマウイルス / ホスホイノシチド / PTEN / 子宮頸癌 / HPV / E1 / NFκB / 子宮頸がん

研究開始時の研究の概要

本研究は、細胞内セカンドメッセンジャーとして働く重要な内在性分子であるホスホイノシチドのHPVゲノム複製への関与を検討し、ウイルス複製におけるホスホイノシチドの新たな役割を明らかにすることを目的とする。そのために、HPV潜伏感染のモデル細胞を用いて、細胞内ホスホイノシチドの動態変化を高感度な質量分析法によって解析し、ホスホイノシチド特異的なキナーゼ・ホスファターゼがHPV複製制御に果たす役割を明らかにする。さらにホスホイノシチドとHPVタンパク質の相互作用、核内ホスホイノシチドの存在状態についても検討し、HPVゲノム複製との関連を探求する。

研究成果の概要

HPVゲノム維持におけるホスホイノシチドシグナル伝達系の関与を明らかにするために、HPV複製タンパク質E1とPIP3ホスファターゼであるPTENの機能的な関連を検討した。E1の一過性の発現がPTENの細胞内レベルを低下させることを見出した。またPTENの発現はHPVゲノム複製を抑制した。一方、E1を発現することで、細胞内のホスホイノシチド分子種に変動は認められなかった。PTENは多くの癌種で変異・欠失している癌抑制遺伝子であり、E1によるPTENの減少がHPVによる発癌に関わる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトパピローマウイルス（HPV）の持続感染は子宮頸癌の原因であり、HPVゲノムの維持複製機構を解明することは、HPVによる発癌の分子機構の理解につながる。本研究の成果が子宮頸癌の新たな治療・予防法の開発に結びつくことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] A prospective clinical trial of diathermy ablation for patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia from a single institution in Japan (2024)
  • 著者名/発表者名: Mitani Takeji、Kukimoto Iwao、Tsukamoto Tetsuya、Nomura Hiroyuki、Fujii Takuma
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14 号: 1 ページ: 2632-2632
  • DOI: 10.1038/s41598-024-53197-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intra-Patient Genomic Variations of Human Papillomavirus Type 31 in Cervical Cancer and Precancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kogure Gota、Tanaka Kohsei、Matsui Tomoya、Onuki Mamiko、Matsumoto Koji、Iwata Takashi、Kukimoto Iwao
  • 雑誌名: Viruses 巻: 15 号: 10 ページ: 2104-2104
  • DOI: 10.3390/v15102104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human papillomavirus vaccine impact on invasive cervical cancer in Japan: Preliminary results from cancer statistics and the <scp>MINT</scp> study (2023)
  • 著者名/発表者名: Onuki Mamiko,Kukimoto Iwao,Matsumoto Koji et al, for the MINT Study Group
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 11 ページ: 4426-4432
  • DOI: 10.1111/cas.15943
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nuclear proinflammatory cytokine S100A9 enhances expression of human papillomavirus oncogenes via transcription factor TEAD1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Ishii Y, Takeuchi T, Kukimoto I.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 97(8) 号: 8
  • DOI: 10.1128/jvi.00815-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Folliculin Prevents Lysosomal Degradation of Human Papillomavirus To Support Infectious Cell Entry. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Yamaji T, Sekizuka T, Homma Y, Mori S, Takeuchi T, Kukimoto I.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 97(5) 号: 5
  • DOI: 10.1128/jvi.00056-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of organoid culture from HPV18-positive small cell carcinoma of the uterine cervix for precision medicine (2023)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe M, Taguchi A, Tanikawa M, Hoshi D, Tsuchimochi S, Qian X, Toyohara Y, Kawata A, Wagatsuma R, Yamaguchi K, Yamamoto Y, Ikemura M, Sone K, Mori-Uchino M, Matsunaga H, Tsuruga T, Nagamatsu T, Kukimoto I, Wada-Hiraike O, Kawazu M, Ushiku T, Takeyama H, Oda K, Kawana K, Hippo Y, Osuga Y.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 12 号: 7 ページ: 8476-8489
  • DOI: 10.1002/cam4.5588
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of CD4+ cells infiltration as a prognostic factor in cervical intraepithelial neoplasia 2 (2022)
  • 著者名/発表者名: Chen G, Iwata T, Sugawara M, Nishio H, Katoh Y, Kukimoto I, Aoki D.
  • 雑誌名: J Gynecol Oncol 巻: 34 号: 1
  • DOI: 10.3802/jgo.2023.34.e2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole-genome analysis of human papillomavirus 67 isolated from Japanese women with cervical lesions (2022)
  • 著者名/発表者名: Kogure Gota、Onuki Mamiko、Hirose Yusuke、Yamaguchi-Naka Mayuko、Mori Seiichiro、Iwata Takashi、Kondo Kazunari、Sekizawa Akihiko、Matsumoto Koji、Kukimoto Iwao
  • 雑誌名: Virology Journal 巻: 19 号: 1 ページ: 157-157
  • DOI: 10.1186/s12985-022-01894-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nomogram for predicted probability of cervical cancer and its precursor lesions using miRNA in cervical mucus, HPV genotype and age (2022)
  • 著者名/発表者名: Kotani K, Iwata A, Kukimoto I, Nishio E, Mitani T, Tsukamoto T, Ichikawa R, Nomura H, Fujii T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 号: 1 ページ: 16231-16231
  • DOI: 10.1038/s41598-022-19722-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regional differences in human papillomavirus type 52 prevalence among Japanese women with cervical intraepithelial neoplasia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kukimoto Iwao、Onuki Mamiko、Yaegashi Nobuo、Matsumoto Koji、MINT Study Group
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 52 ページ: 1428-1434
  • DOI: 10.1093/jjco/hyac127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ancient Evolutionary History of Human Papillomavirus Type 16, 18 and 58 Variants Prevalent Exclusively in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Kogure G, Onuki M, Matsumoto K, Iwata T, Aoki D, Kukimoto I.
  • 雑誌名: Viruses 巻: 14 号: 3 ページ: 464-464
  • DOI: 10.3390/v14030464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in HPV16/18 Prevalence among Unvaccinated Women with Cervical Intraepithelial Neoplasia in Japan: Assessment of Herd Effects following the HPV Vaccination Program. (2022)
  • 著者名/発表者名: Onuki M, Matsumoto K, et al. for The Mint Study Group.
  • 雑誌名: Vaccines (Basel) 巻: 10 号: 2 ページ: 181-181
  • DOI: 10.3390/vaccines10020188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human papillomavirus vaccine effectiveness by age at first vaccination among Japanese women. (2022)
  • 著者名/発表者名: Onuki M, Matsumoto K, et al. for The MINT Study Group.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 4 ページ: 1428-1434
  • DOI: 10.1111/cas.15270
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interferon-gamma induced APOBEC3B contributes to Merkel cell polyomavirus genome mutagenesis in Merkel cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Que L, Li Y, Dainichi T, Kukimoto I, Nishiyama T, Nakano Y, Shima K, Suzuki T, Sato Y, Horike S, Aizaki H, Watashi K, Kato T, Aly HH, Watanabe N, Kabashima K, Wakae K, Muramatsu M.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: S0022-202X(21) 号: 7 ページ: 02636-1
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.12.019
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Transcription Factor Homeobox D9 Drives the Malignant Phenotype of HPV18-Positive Cervical Cancer Cells via Binding to the Viral Early Promoter (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Iwata T, Imagawa R, Sugawara M, Chen G, Tanimoto S, Sugawara Y, Tanaka I, Matsui T, Nishio H, Nakamura M, Katoh Y, Mori S, Kukimoto I, Aoki D.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 13(18) 号: 18 ページ: 4613-4613
  • DOI: 10.3390/cancers13184613
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of prevalence of <i>Felis catus</i> papillomavirus type 2 in squamous cell carcinomas in cats between Taiwan and Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamashita-Kawanishi N, Chang CY, Chambers JK, Uchida K, Sugiura K, Kukimoto I, Chang HW, Haga T.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 83 号: 8 ページ: 1229-1233
  • DOI: 10.1292/jvms.21-0153
  • NAID: 130008072092
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes to the cervicovaginal microbiota and cervical cytokine profile following surgery for cervical intraepithelial neoplasia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawahara R, Fujii T, Kukimoto I, Nomura H, Kawasaki R, Nishio E, Ichikawa R, Tsukamoto T, Iwata A.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 号: 1 ページ: 2156-2156
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80176-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High Levels of Within-Host Variations of Human Papillomavirus 16 E1/E2 Genes in Invasive Cervical Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirose Yusuke、Yamaguchi-Naka Mayuko、Onuki Mamiko、Tenjimbayashi Yuri、Tasaka Nobutaka、Satoh Toyomi、Tanaka Kohsei、Iwata Takashi、Sekizawa Akihiko、Matsumoto Koji、Kukimoto Iwao
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 11 ページ: 596334-596334
  • DOI: 10.3389/fmicb.2020.596334
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Use of Cap Analysis Gene Expression to detect human papillomavirus promoter activity patterns at different disease stages (2020)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Nagasaka K, Plessy C, Nakamura H, Kawata Y, Kato S, Hashimoto K, Nagamatsu T, Oda K, Kukimoto I, Kawana K, Carninci P, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1 ページ: 17991-17991
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75133-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular epidemiology of human papillomavirus 18 infections in Japanese Women (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi-Naka Mayuko、Onuki Mamiko、Tenjimbayashi Yuri、Hirose Yusuke、Tasaka Nobutaka、Satoh Toyomi、Morisada Tohru、Iwata Takashi、Sekizawa Akihiko、Matsumoto Koji、Kukimoto Iwao
  • 雑誌名: Infection, Genetics and Evolution 巻: 83 ページ: 104345-104345
  • DOI: 10.1016/j.meegid.2020.104345
  • 査読あり
• [学会発表] Intra-Patient Variation of Human Papillomavirus Genome Contributing to Cervical Cancer Development (2024)
  • 著者名/発表者名: Iwao Kukimoto
  • 学会等名: The Joint 24th International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim of the U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 日本人に感染している発がん性ヒトパピローマウイルスのゲノム解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 柊元 巌
  • 学会等名: 日本臨床細胞学会総会（春期大会）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 核内炎症性サイトカインS100A9によるヒトパピローマウイルスがん遺伝子の発現促進 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森清一郎、柊元 巌
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ヒトパピローマウイルス31型の全長ゲノム配列の統合的解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 柊元 巌、小暮剛太、小貫麻美子、岩田 卓、松本光司
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] FLCNはリソソームによるHPVの分解を抑制し、細胞への侵入をサポートする (2023)
  • 著者名/発表者名: 石井克幸、山地俊之、関塚剛史、本間悠太、 森清一郎、竹内隆正、柊元 巌
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] ヒトパピローマウイルス31型の全長ゲノム配列の統合的解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 柊元 巌、小暮剛太、小貫麻美子、岩田 卓、松本光司
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 子宮頸部上皮内腫瘍におけるHPV52検出率は日本の東西で異なる (2022)
  • 著者名/発表者名: 柊元 巌，小暮剛太，小貫麻美子，八重樫伸生，松本光司
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ヒトパピローマウイルス感染による発がんとAPOBEC変異導入の関連 (2022)
  • 著者名/発表者名: 柊元 巌
  • 学会等名: 第51回日本環境変異原ゲノム学会
  • 招待講演
• [学会発表] The role of APOBEC3s in Merkel Cell Polyomavirus evolution and Merkel Cell Carcinoma development (2022)
  • 著者名/発表者名: Que L, Li Y, Dainichi T, Kukimoto I, Nishiyama T, Wakae K, Muramatsu M.
  • 学会等名: DNA Tumour Virus Meeting 2022
  • 国際学会
• [学会発表] HPV18型陽性子宮頸部小細胞癌のオルガノイド樹立 オルガノイドが切り拓く希少癌個別化医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 日下部美佐子, 田口 歩, 谷川道洋, 星 大輔, 豊原佑典, 河田 啓, 曾根献文, 柊元 巌, 織田克利, 筆宝義隆, 大須賀 譲
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 日本人女性から分離されたHPV67の全ゲノム解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小暮剛太, 小貫麻美子, 岩田 卓, 松本光司, 柊元 巌
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 子宮頸がんに高発現するmiRNAの検出法は補助診断として有効である (2021)
  • 著者名/発表者名: 小谷燦璃古, 柊元 巌, 野村弘行, 川原莉奈, 藤井多久麿
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] APOBEC3はメルケル細胞ウイルスゲノムに変異を導入する (2021)
  • 著者名/発表者名: 若江亨祥, 柊元 巌
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] WHOLE-GENOME ANALYSIS OF POSSIBLY CARCINOGENIC HPV67 ISOLATED FROM JAPANESE WOMEN WITH CERVICAL CANCER/PRECANCER (2021)
  • 著者名/発表者名: G. Kogure, M. Onuki, T. Iwata, K. Matsumoto, I. Kukimoto.
  • 学会等名: 34th International Papillomavirus Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 日本人女性でのHPV18ゲノム配列の分子疫学解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柊元 巌, 岩田 卓, 小貫麻美子, 松本光司
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会