| 研究課題/領域番号 |
20K09695
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
折田 頼尚 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90362970)
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| 研究分担者 |
佐藤 康晴 岡山大学, 保健学研究科, 教授 (00579831)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
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| キーワード | 舌癌 / Treg / DEREGマウス / 抗CTLA-4抗体 / 4NQO / DEREG |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年多くの癌種において制御性T細胞Tregの浸潤が予後不良因子として報告されています。免疫チェックポイント阻害剤抗CTLA-4抗体は、Tregが高発現するCTLA-4に結合しTregの機
能を低下させ、更には抗体依存性細胞障害活性を誘導することでTregを除去する働きがあるとされています。しかし頭頸部癌におけるTreg発現の影響に関してはまだ明白な研究結果は出ていません。実際にTreg排除は舌癌治療に有効なのか、また、どの時期にTregを排除すると有効であるのかを舌癌モデルマウスを用いて検討する研究です。
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| 研究実績の概要 |
近年多くの癌種において制御性T細胞regulatory T cell (Treg)の浸潤が予後不良因子として報告されています。我々は舌癌モデルマウスにて癌の発生・進行とTregの浸潤の関係を観察し、前癌病変～初期癌にTreg、IL-10等が増加し、癌進行とともにそれらは減少することをつきとめました。そして、次のステップとして、ジフテリアトキシン誘導性にTregを体内から排除することが可能なDEREG(Depletion of regulatory T cell)マウス（Foxp3陽性制御性T細胞特異的ジフテリアトキシンレセプタートランスジェニックマウス）に同様の手法で舌癌を発症させ、種々のタイミングでTregを排除しその効果を観察したところ、ジフテリアトキシンでTregを排除しないDEREGマウスでは野生型と同様に発癌が観察されますが、前癌病変から扁平上皮癌に進行する時期にTregを排除すると舌癌が発症しないことを発見しました。癌が発症してしまってからTregを排除しても個 体差はあるもののやはり舌癌の進行が抑えられることもわかりました。しかしDEREGマウスの繁殖力が弱く、統計解析できるまでNを増やしての検討がまだできておらず、至適Treg排除時期まではまだ突きとめられていません。更にジフテリアトキシンによるTreg排除の効果が実際どのくらいTregを排除できるのか、ジフテリアトキシン投与後何日までその効果は続くのかなど、未解決な点が多く残っています。現在は、マウス繁殖の専門施設に依頼しDEREGマウスを十分繁殖させている段階です。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本実験系は6週齢のDEREGマウスを①4NQO投与のみ（舌癌群）50匹、②4NQO投与＋ジフテリアトキシンにて種々のタイミングでTreg除去（舌癌治療群）50匹、③4NQO投与＋ジフテリアトキシンの代わりに腹腔内に生食を注入する（対照群）50匹と計150匹準備する必要があります。6週齢になったものから順に実験をスタートしていますが、なかなか必要数の個体が思い通り揃わず、苦慮しています。現在専門の業者に交配を依頼しています。
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| 今後の研究の推進方策 |
野生型マウスに4NQOを用いて舌癌を発生させる手技は確立しており、同じ手技を用いることで、DEREGマウスに舌癌を発生させることが出来ると考えています。Tregを除去するタイミングを5週ずつずらして、発生した腫瘍の大きさ、組織像、分化度などを比較し、どの時期にTregを排除すれば最も舌癌に対しての治療として効果的であるかを検討する予定です。
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