| 研究課題/領域番号 |
20K09697
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
金澤 丈治 自治医科大学, 医学部, 教授 (20336374)
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| 研究分担者 |
水上 浩明 自治医科大学, 医学部, 教授 (20311938)
伊藤 真人 自治医科大学, 医学部, 教授 (50283106)
佐々木 徹 自治医科大学, 医学部, 非常勤講師 (50332614)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 頭頸部癌 / 遺伝子導入 / G蛋白共役受容体 / 分子標的治療 / ソマトスタチン受容体 / 遺伝子治療 / 癌抑制遺伝子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は代表的G蛋白共役受容体（GPCR）のソマトスタチン受容体2型（SSTR2）の頭頸部癌での作用を解明する基礎実験である．SSTR2は，情報伝達経路が多彩で効率よく癌細胞をアポトーシスに導くことができるが，EGFRを介した増殖シグナルを持ち一部の細胞に生存の機会を与える．このためSSTR2を治療標的とする場合には，EGFRを介する増殖シグナルを抑制することが重要である．また，EGFRからGPCRへの機構は抗体製剤であるセツキシマブの耐性化にも関連するため解明が期待されている．今回得られるSSTR2とEGFRとの相互作用の知識は，新たな頭頸部癌分子標的治療の進歩に寄与するものと思われる．
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| 研究実績の概要 |
本研究は，代表的G蛋白共役受容体（GPCR）であるソマトスタチン受容体2型（SSTR2）の頭頸部癌での作用および上皮成長因子受容体（EGFR）との相互作用（クロストーク）を解明し，新たな分子標的治療薬開発を目的とする基礎実験である．応募者らはこれまで, SSTR2が頭頸部癌の独立した予後因子であり，治療標的として有用であることを確認してきた．SSTR2は，情報伝達経路が多彩なため効率よく癌細胞をアポトーシスに導くことができるが，EGFRを介した増殖シグナルを持ち一部の細胞に生存の機会を与える．このためSSTR2を分子標的とする場合には，EGFRを介する増殖シグナルを抑制することが重要である．また，EGFRからGPCRへの機構は抗体製剤であるセツキシマブの耐性化にも関連するため，解明が期待されている．今回得られるSSTR2とEGFRとの相互作用の知識は，新たな頭頸部癌分子標的治療の進歩にも寄与するものと思われる．SSTR2は，これまでの申請者らのデータから頭頸部癌において細胞増殖抑制作用をもち治療用遺伝子として臨床応用が可能であることが示唆されている．本研究では，分子標的治療薬となり得る特異的アゴニストおよび情報伝達系の同定，SSTR2を外来遺伝子として頭頸部癌に導入した場合の治療効果を検討し，更には，分子標的治療薬多剤併用療法の可能性を検討するために以下の実験計画を立案した．
1.特異的アゴニストおよび情報伝達系の同定
2.頭頸部癌細胞別の遺伝子導入効率の検討と最適化
3.SSTR2アゴニストとCmabとの併用効果と耐性化の解明
4.リガンド別のEGFRリン酸化とEGFRの情報伝達経路の解明
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
実験に使用した頭頸部癌細胞の遺伝子導入効率を改善するため遺伝子導入条件を再度検討する必要があり時間を要した．
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| 今後の研究の推進方策 |
また，発現解析法をウエスタン解析からフローサイトメトリーへの変更するなど検討も行っている．更に，遺伝子導入細胞の細胞の培養条件にも差異があるためできるだけ統一した条件で殺細胞効果を解析すべく条件を最適化している．
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