| 研究課題/領域番号 |
20K09728
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
伊藤 卓 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (40401400)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | SLC26A4 / 前庭水管拡大 / ペンドレッド / メラニン / マクロファージ / マイクロCT |
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| 研究開始時の研究の概要 |
SLC26A4変異では先天性高度難聴を呈することが多いが、非先天性で軽度～中等度で発症し進行性を示すこともある。このように多彩な表現型がどのような要因によるのかは不明である。申請者はモデルマウスにおいて内耳血管条の過剰色素沈着が組織マクロファージの増殖・活性化を誘導して聴覚障害を重症化させていることを報告した。本研究ではこれまで注目されてこなかった血管条内色素沈着に着目した病状進行の予防法確立を目的とする。そのためにメラニン色素を欠損したマウスを用いて、聴性脳幹反射、内リンパ電位の測定、血管条内マクロファージの形態観察、および血管条内のRNA発現の解析を行い難聴レベルに関与する要因を特定する。
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| 研究実績の概要 |
令和4年度は当初の予定を進めることができたため論文執筆まで進めることができた。
・マクロファージを標識するIba1およびF4/80抗体で内耳血管条を標識し、白色系実験群における標識パターンは対照群におけるものと比べて大きな差異がなく、Slc26a4KOマウスにおけるマクロファージの活性化は、CD68発現量の上昇と大きな相関があることが確認された。
・Slc26a4 KOマウスの平衡障害の病態を解明するため、マイクロCTにて耳石形態、前庭水管のサイズ、水平半規管の角度を計測し、独自に開発したマウス眼振解析装置にてマウス眼球運動の解析を行った。その結果、Slc26a4 KOマウスでは半規管障害の障害は軽度であり、耳石器機能の障害が高度であることが分かった。
また、水平半規管の傾きは野生型と比べて大きな変化は認めなかった。さらに半規管障害の程度と前庭水管拡大のサイズには明らかな相関を認めなかった。蛍光顕微鏡を用いた耳石器有毛細胞の形態を観察では、強い平衡障害を認めるマウスでも有毛細胞の形態に大きな差は認めなかった。
以上のことから、本モデルマウスの平衡障害は主に耳石の形態異常による卵形嚢、球形嚢障害と考えられ、現在論文に投稿中である。
・共同研究者からm-TOR阻害薬であるシロリムスを供与されたため、本薬剤を投与してこれまでに見られた障害が軽減するかどうかを検討している。現時点で血管条のマクロファージ活性化が抑えられる効果が認められている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
多くのデータを保管することが出きて、論文を投稿することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
さらに突き進めて、治療薬の発見につなげることを予定している。
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