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糖尿病網膜症における自己免疫による神経障害を標的とした新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20K09788
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56060:眼科学関連
研究機関京都大学

研究代表者

村上 智昭  京都大学, 医学研究科, 講師 (50549095)

研究分担者 大音 壮太郎  京都大学, 医学研究科, 講師 (10511850)
池田 華子  京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (20372162)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード糖尿病網膜症 / 糖尿病黄斑虚血 / 網膜変性 / 細胞外小胞 / 細胞外ミトコンドリア / XRCC5, XRCC6 / 網膜色素上皮 / 糖尿病黄斑浮腫 / 自己免疫 / 橋渡し研究 / 微小小胞 / 神経変性 / 自己抗体 / OCT angiography / 抗fumarase抗体 / 抗hexokinase 1抗体 / 視細胞障害 / 光干渉断層計アンギオグラフィー / 補体
研究開始時の研究の概要

(A) 抗網膜抗体のバイオマーカーとしての有用性   糖尿病網膜症における抗網膜抗体を包括的に同定し、獲得免疫が惹起されるメカニズムを絞り込む。また、これらの自己抗体のバイオマーカーとしての有用性を検討する。
(B) 自然免疫に関する臨床的プロファイリング   ヒトの自己免疫疾患における自然免疫で重要な役割を果たすDAMPs、PRR、インフラマソームを中心に、臨床サンプルにおける定量的評価を行う。
(C) 動物実験を用いた橋渡し研究   臨床サンプル中の自己抗体やDAMPを精製し、モデル動物に投与し、機能評価を行う。重要な分子メカニズムに関しては、治療標的となる可能性を検討する。

研究成果の概要

我々は糖尿病黄斑虚血において、intercapillary spaceを新たに自動定量し、臨床的な意義が高いことを示した。また、hyperreflective walls in foveal cystoid spacesを新たに見出し、治療抵抗例となるサインであり、変性との関連が示唆された。
自然免疫を強く刺激する物質として細胞外ミトコンドリアに着目し、DNA依存性に細胞障害を惹起することを示した。新たなDNA受容体として、XRCC5, XRCC6を同定し、そのシグナル伝達を阻害すると、細胞障害を軽減できることも分かった。これらは、自己免疫による神経障害に対する新たな治療標的となる可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、糖尿病網膜症における血管と神経の変性に関する臨床的特徴の一部を明らかにした。また、細胞外ミトコンドリアによる神経変性のメカニズムの一端を解明した。これらの結果は、現在治療方法が存在しない糖尿病による網膜変性の診断基準の確立と治療方法の探索に大きく寄与するものであった。また、網膜には免疫寛容があると従来考えられていたが、実際は、自然免疫と獲得免疫が生じうることを新たに見出し、寛容は相対的なものであることを明らかにしたことは、学術的意義が高い。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (33件)

すべて 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (22件) (うち国際共著 1件、 査読あり 22件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (11件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Clinically Significant Nonperfusion Areas on Widefield OCT Angiography in Diabetic Retinopathy2023

    • 著者名/発表者名
      Kawai Kentaro、Murakami Tomoaki、Mori Yuki、Ishihara Kenji、Dodo Yoko、Terada Noriko、Nishikawa Keiichi、Morino Kazuya、Tsujikawa Akitaka
    • 雑誌名

      Ophthalmology Science

      巻: 3 号: 1 ページ: 100241-100241

    • DOI

      10.1016/j.xops.2022.100241

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clinical Relevance of Parafoveal Intercapillary Spaces and Foveal Avascular Zone in Diabetic Retinopathy Without Macular Edema2022

    • 著者名/発表者名
      Terada Noriko、Murakami Tomoaki、Ishihara Kenji、Dodo Yoko、Nishikawa Keiichi、Kawai Kentaro、Tsujikawa Akitaka
    • 雑誌名

      Investigative Opthalmology & Visual Science

      巻: 63 号: 12 ページ: 4-4

    • DOI

      10.1167/iovs.63.12.4

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] MACULAR BLOOD FLOW CHANGES IN BRANCH RETINAL VEIN OCCLUSION EXAMINED BY OPTICAL COHERENCE TOMOGRAPHY ANGIOGRAPHY VARIABLE INTERSCAN TIME ANALYSIS2022

    • 著者名/発表者名
      Nishigori Naomi、Muraoka Yuki、Ishikura Masaharu、Kadomoto Shin、Mori Yuki、Numa Shogo、Murakami Tomoaki、Ooto Sotaro、Tsujikawa Akitaka
    • 雑誌名

      Retina

      巻: 42 号: 11 ページ: 2210-2217

    • DOI

      10.1097/iae.0000000000003596

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] DETECTION AND CHARACTERISTICS OF UNRUPTURED RETINAL ARTERIAL MACROANEURYSMS2022

    • 著者名/発表者名
      Sakaguchi Saori、Muraoka Yuki、Nishigori Naomi、Ishikura Masaharu、Kadomoto Shin、Miyata Manabu、Murakami Tomoaki、Ooto Sotaro、Tsujikawa Akitaka
    • 雑誌名

      Retina

      巻: 42 号: 10 ページ: 1909-1914

    • DOI

      10.1097/iae.0000000000003548

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pigmentary lesions in eyes with rhegmatogenous retinal detachment with flap tears: a retrospective observational study2022

    • 著者名/発表者名
      Ideyama Midori、Muraoka Yuki、Kawai Kentaro、Ishikura Masaharu、Kadomoto Shin、Nishigori Naomi、Kameda Takanori、Ishihara Kenji、Miyata Manabu、Miyake Masahiro、Murakami Tomoaki、Ooto Sotaro、Tsujikawa Akitaka
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 号: 1 ページ: 12470-12470

    • DOI

      10.1038/s41598-022-16508-5

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Factors predicting the treatment frequency of ranibizumab injections during the second year in diabetic macular edema2022

    • 著者名/発表者名
      Nishikawa Keiichi、Murakami Tomoaki、Ishihara Kenji、Dodo Yoko、Terada Noriko、Morino Kazuya、Tsujikawa Akitaka
    • 雑誌名

      Japanese Journal of Ophthalmology

      巻: 66 号: 3 ページ: 296-304

    • DOI

      10.1007/s10384-022-00905-4

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Foveal Thickness Fluctuation in Anti-VEGF Treatment for Branch Retinal Vein Occlusion: A Long-term Study2022

    • 著者名/発表者名
      Nagasato Daisuke、Muraoka Yuki、Tanabe Mao、Nishigori Naomi、Osaka Rie、Mitamura Yoshinori、Tabuchi Hitoshi、Kadomoto Shin、Murakami Tomoaki、Ooto Sotaro、Suzuma Kiyoshi、Tsujikawa Akitaka
    • 雑誌名

      Ophthalmology Retina

      巻: - 号: 7 ページ: 567-574

    • DOI

      10.1016/j.oret.2022.02.008

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The intercapillary space spectrum as a marker of diabetic retinopathy severity on optical coherence tomography angiography2022

    • 著者名/発表者名
      Terada Noriko、Murakami Tomoaki、Uji Akihito、Ishihara Kenji、Dodo Yoko、Nishikawa Keiichi、Morino Kazuya、Tsujikawa Akitaka
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 号: 1 ページ: 3089-3089

    • DOI

      10.1038/s41598-022-07128-0

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Retinal arterial macroaneurysm rupture caused by dissection-like change in the vessel wall2022

    • 著者名/発表者名
      Ishikura Masaharu、Muraoka Yuki、Kadomoto Shin、Nishigori Naomi、Murakami Tomoaki、Ooto Sotaro、Tsujikawa Akitaka
    • 雑誌名

      American Journal of Ophthalmology Case Reports

      巻: 25 ページ: 101346-101346

    • DOI

      10.1016/j.ajoc.2022.101346

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Three-dimensional locations of ruptured retinal arterial macroaneurysms and their associations with the visual prognosis2022

    • 著者名/発表者名
      Sakaguchi Saori、Muraoka Yuki、Kadomoto Shin、Ooto Sotaro、Murakami Tomoaki、Nishigori Naomi、Ishikura Masaharu、Miyake Masahiro、Miyata Manabu、Uji Akihito、Tsujikawa Akitaka
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 号: 1 ページ: 503-503

    • DOI

      10.1038/s41598-021-04500-4

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Peripheral Chorioretinal Imaging Through a Front Prism on Optical Coherence Tomography Angiography2021

    • 著者名/発表者名
      Kawai Kentaro、Murakami Tomoaki、Sakaguchi Saori、Yamada Tatsuya、Kadomoto Shin、Uji Akihito、Tsujikawa Akitaka
    • 雑誌名

      Translational Vision Science & Technology

      巻: 10 号: 14 ページ: 36-36

    • DOI

      10.1167/tvst.10.14.36

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hemodynamic and structural changes in retinal arterial macroaneurysm after intravitreal anti-vascular endothelial growth factor injection2021

    • 著者名/発表者名
      Kadomoto Shin、Muraoka Yuki、Uji Akihito、Ooto Sotaro、Murakami Tomoaki、Tsujikawa Akitaka
    • 雑誌名

      American Journal of Ophthalmology Case Reports

      巻: 23 ページ: 101182-101182

    • DOI

      10.1016/j.ajoc.2021.101182

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] IMAGE EVALUATION OF ARTIFICIAL INTELLIGENCE SUPPORTED OPTICAL COHERENCE TOMOGRAPHY ANGIOGRAPHY IMAGING USING OCT-HS100 DEVICE IN DIABETIC RETINOPATHY2020

    • 著者名/発表者名
      Kawai K, Uji A, Murakami T, Kadomoto S, Oritani Y, Dodo Y, Muraoka Y, Akagi T, Miyata M, Tsujikawa A
    • 雑誌名

      Retina

      巻: 00 号: 8 ページ: 00-00

    • DOI

      10.1097/iae.0000000000003101

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書 2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Factors associated with extremely poor visual outcomes in patients with central retinal vein occlusion2020

    • 著者名/発表者名
      Nagasato Daisuke、Muraoka Yuki、Osaka Rie、Iida-Miwa Yuko、Mitamura Yoshinori、Tabuchi Hitoshi、Kadomoto Shin、Murakami Tomoaki、Ooto Sotaro、Suzuma Kiyoshi、Tsujikawa Akitaka
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 号: 1 ページ: 19667-19667

    • DOI

      10.1038/s41598-020-76840-6

    • NAID

      120007193759

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intensive treat-to-target statin therapy and severity of diabetic retinopathy complicated by hypercholesterolaemia2020

    • 著者名/発表者名
      Murakami Tomoaki、for the ophthalmology substudy of EMPATHY Investigators、Kato Satoshi、Shigeeda Takashi、Itoh Hiroshi、Komuro Issei、Takeuchi Masahiro、Yoshimura Nagahisa
    • 雑誌名

      Eye

      巻: online ahead of print 号: 8 ページ: 0-0

    • DOI

      10.1038/s41433-020-01202-5

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Review of clinical studies and recommendation for a therapeutic flow chart for diabetic macular edema2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Shigeo、Murakami Tomoaki、Nozaki Miho、Suzuma Kiyoshi、Baba Takayuki、Hirano Takao、Sawada Osamu、Sugimoto Masahiko、Takamura Yoshihiro、Tsuiki Eiko
    • 雑誌名

      Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology

      巻: 259 号: 4 ページ: 815-836

    • DOI

      10.1007/s00417-020-04936-w

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hyperreflective Walls in Foveal Cystoid Spaces as a Biomarker of Diabetic Macular Edema Refractory to Anti-VEGF Treatment2020

    • 著者名/発表者名
      Terada Noriko、Murakami Tomoaki、Uji Akihito、Dodo Yoko、Mori Yuki、Tsujikawa Akitaka
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 号: 1 ページ: 7299-7299

    • DOI

      10.1038/s41598-020-64332-6

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Disproportion of lamellar capillary non-perfusion in proliferative diabetic retinopathy on optical coherence tomography angiography2020

    • 著者名/発表者名
      Uchitomi Daiki、Murakami Tomoaki、Dodo Yoko、Yasukura Shota、Morino Kazuya、Uji Akihito、Yoshitake Tatsuya、Fujimoto Masahiro、Tsujikawa Akitaka
    • 雑誌名

      British Journal of Ophthalmology

      巻: 104 号: 6 ページ: 857-862

    • DOI

      10.1136/bjophthalmol-2019-314743

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ANGIOGRAPHIC RISK FACTORS FOR RECURRENCE OF MACULAR EDEMA ASSOCIATED WITH BRANCH RETINAL VEIN OCCLUSION2020

    • 著者名/発表者名
      Kogo Takahiro、Muraoka Yuki、Uji Akihito、Ooto Sotaro、Murakami Tomoaki、Kadomoto Shin、Iida-Miwa Yuko、Miyake Masahiro、Miyata Manabu、Tsujikawa Akitaka
    • 雑誌名

      Retina

      巻: Publish Ahead of Print 号: 6 ページ: 0-0

    • DOI

      10.1097/iae.0000000000003026

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ultrastructure and hemodynamics of microaneurysms in retinal vein occlusion examined by an offset pinhole adaptive optics scanning light ophthalmoscope2020

    • 著者名/発表者名
      Kadomoto S, Muraoka Y, Uji A, Tamiya R, Ooto S, Murakami T, Oritani Y, Kawai K, Tsujikawa A
    • 雑誌名

      Biomed Opt Express

      巻: 11 号: 11 ページ: 6078-6092

    • DOI

      10.1364/boe.402331

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] NONPERFUSION AREA QUANTIFICATION IN BRANCH RETINAL VEIN OCCLUSION2020

    • 著者名/発表者名
      KADOMOTO SHIN、MURAOKA YUKI、UJI AKIHITO、TAMIYA RYOSUKE、ORITANI YASUYUKI、KAWAI KENTARO、OOTO SOTARO、MURAKAMI TOMOAKI、IIDA-MIWA YUKO、TSUJIKAWA AKITAKA
    • 雑誌名

      Retina

      巻: Publish Ahead of Print 号: 6 ページ: 0-0

    • DOI

      10.1097/iae.0000000000002999

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of image averaging on optical coherence tomography angiography data in eyes with branch retinal vein occlusion2020

    • 著者名/発表者名
      Uji A, Sadda SR, Muraoka Y, Kadomoto S, Ooto S, Murakami T, Akagi T, Miyata M, Tsujikawa A
    • 雑誌名

      Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol

      巻: 258 号: 8 ページ: 1639-1648

    • DOI

      10.1007/s00417-020-04713-9

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] 糖尿病黄斑浮腫におけるmicrovesicleによる網膜色素上皮障害2022

    • 著者名/発表者名
      西川 慶一, 村上 智昭, 石原 健司, 百々 蓉子, 寺田 紀子, 森野 数哉, 辻川 明孝
    • 学会等名
      第126回日本眼科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 糖尿病網膜症におけるOCT angiographyでのintercapillary spaceと視力の関連2022

    • 著者名/発表者名
      村上 智昭, 寺田 紀子, 石原 健司, 百々 蓉子, 西川 慶一, 森野 数哉, 辻川 明孝
    • 学会等名
      第126回日本眼科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 広角OCTAを用いた糖尿病網膜症における臨床的に重要な無灌流領域2022

    • 著者名/発表者名
      河合健太郎、村上智昭、森雄貴、石原健司、百々蓉子、寺田紀子、西川慶一、森野数哉、辻川明孝
    • 学会等名
      第76回日本臨床眼科学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] OCT angiographyを用いた糖尿病黄斑虚血の定量的診断の可能性2022

    • 著者名/発表者名
      村上智昭, 寺田紀子, 石原健司, 百々蓉子, 西川慶一, 河合健太郎, 和田沙織, 谷垣裕子, 辻川明孝
    • 学会等名
      第76回日本臨床眼科学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 糖尿病黄斑浮腫における細胞外ミトコンドリアによるDNA依存性の網膜障害2022

    • 著者名/発表者名
      西川 慶一, 村上 智昭, 石原 健司, 百々 蓉子, 寺田 紀子, 森野 数哉, 辻川 明孝
    • 学会等名
      第28回日本糖尿病眼学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 糖尿病網膜症における硝子体中の細胞外ミトコンドリアのDNA量と臨床所見2022

    • 著者名/発表者名
      西川 慶一, 村上 智昭, 石原 健司, 百々 蓉子, 寺田 紀子, 辻川 明孝
    • 学会等名
      第61回日本網膜硝子体学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 糖尿病黄斑浮腫におけるOCT angiography画像上のflow signalの自動検出2022

    • 著者名/発表者名
      寺田紀子, 村上智昭, 石原健司, 西川慶一, 和田沙織, 谷垣裕子, 辻川明孝
    • 学会等名
      第61回日本網膜硝子体学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] ラニビズマブ硝子体投与後の糖尿病黄斑浮腫寛解の予測因子2020

    • 著者名/発表者名
      村上 智昭, 宇治 彰人, 百々 蓉子, 寺田 紀子, 森 雄貴, 辻川 明孝
    • 学会等名
      第124回日本眼科学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 糖尿病黄斑浮腫に対する抗VEGF療法2020

    • 著者名/発表者名
      村上智昭
    • 学会等名
      第124回日本眼科学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 眼底イメージングからはじめる糖尿病網膜症研究2020

    • 著者名/発表者名
      村上智昭
    • 学会等名
      第124回日本眼科学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] プリズムレンズを用いたOCT angiography撮影による周辺部網膜の微小循環の評価2020

    • 著者名/発表者名
      河合健太郎 村上智昭 山田達矢 阪口沙織 宇治彰人 村岡勇貴 加登本伸 宮澤隆史 辻川明孝
    • 学会等名
      第59回日本網膜硝子体学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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