新規血管細胞制御シグナル伝達に介入する網膜脈絡膜血管病治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K09837
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56060:眼科学関連
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 高木 均 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (70283596)
• 研究分担者: 北岡 康史 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 教授 (10367352)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 糖尿病網膜症 / 血管新生 / Norrin/Fz4シグナル

研究開始時の研究の概要

糖尿病網膜症や静脈閉塞症、加齢黄斑変性は血管透過性異常や血管増殖反応により、黄斑浮腫、網膜剥離をきたし重篤な視力障害の原因となる。現在行われているVEGF阻害治療の効果は有効性は評価されるものの、不十分かつ短期的であり、さらなる改善は喫緊の課題である。今回我々は、その血管増殖に対し従前には検討されていない全く新規の分子機構Norrin /Frizzle4/ Lrp5/Tspan12系に焦点をあて、新たな治療法開発を目指す。

研究実績の概要

今回検討するNorrin、Fz4、Tspan12、Lrp5の抑制はNorrie病やFEVR患者のみならず遺伝子ノックアウトマウスにおいても血管の伸展障害や脆弱血管の形成から増殖網膜症に進行する。我々が標的とする糖尿病網膜症や脈絡膜新生血管などに見られる血管の未成熟化や増殖などの血管病態と酷似する部分が多い。従ってその分子の発現やシグナル伝達機構の異常を同定することで全く新しい病態メカニズムの解明と治療法開発につながることが予想され着想に至った。
そこでNorrin /Frizzle4/ Lrp5/Tspan12系に焦点をあて、HUVECにおける高血糖状態、低酸素状態におけるRNAシークエンスデータ、そしてマイクロアレイデータで関連遺伝子群を検討した。
グルコース5.5.mMと50mM（高血糖）と比較したRNAシークエンスのデータから、TSPAN12は0.96(High glucose/Low glucose)、FZD4は1.11、LRP5は0.85で有意に上昇や低下を認めているものはなかった。また、NDPはFPKM0.5以下であり、HUVECにおける発現量はかなり低いと考えられた。
Hypoxia condition(O2 0.5%)におけるマイクロアレイデータ(GSE35932)においてもTSPAN12は0.91(Hypoxia /Normoxia)、FZD4は0.73で優位に上昇や低下を認めているものはなかった。
HUVECにH2O2を投与したコンディションでのマイクロアレイデータ（GSE104664）でも検討したが、FZD4 1.29 (H2O2 / control), LRP5 1.54, TSPAN12 1.23と大きな変化はしていなかった。高血糖、低酸素、H2O2でのトランスクリプトーム解析での変化は認められず、今回までのデータでは我々の仮設を立証することはできなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of Fovea-Sparing Internal Limiting Membrane Peeling for Epiretinal Membrane Foveoschisis (2022)
  • 著者名/発表者名: Sekine Reio、Kogo Jiro、Jujo Tatsuya、Sato Keiji、Arizono Ibuki、Kawagoe Tatsukata、Tokuda Naoto、Kitaoka Yasushi、Takagi Hitoshi
  • 雑誌名: Ophthalmic Research 巻: 65 号: 2 ページ: 162-170
  • DOI: 10.1159/000520836
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Axonal Protection by Netarsudil, a ROCK Inhibitor, Is Linked to an AMPK-Autophagy Pathway in TNF-Induced Optic Nerve Degeneration (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitaoka Y, Sase K, Tsukahara C, Fujita N, Arizono I, Kogo J, Tokuda N, Takagi H.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci . 巻: 63 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1167/iovs.63.1.4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 36.Treatment of diabetic macular edema in real-world clinical practice: the effect of aging. (2022)
  • 著者名/発表者名: Japan Clinical Retina Study (J-CREST) group
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 1 号: 8 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1111/jdi.13801
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Characteristics and Outcomes in 314 Japanese Patients with Bacterial Endophthalmitis: A Multicenter Cohort Study from J-CREST (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa H.,Uchida K.,Takesue Y.,Mori J.,Kinoshita T.,Morikawa S.,Okamoto F.,Sawada T.,Ohji M.,Kanda T.,Takeuchi M.,Miki A.,Kusuhara S.,Ueda T.,Ogata N.,Sugimoto M.,Kondo M.,Yoshida S.,Ogata T.,Kimura K.,Mitamura Y.,Jujo T.,Takagi H.,Terasaki H.,Sakamoto T.,Sugisawa T.,Komuku Y.,Gomi F.
  • 雑誌名: Pathogens 巻: 10 号: 4 ページ: 390-390
  • DOI: 10.3390/pathogens10040390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Shorter axial length is a risk factor for proliferative vitreoretinopathy grade C in eyes unmodified by surgical invasion. (2021)
  • 著者名/発表者名: Minami S, Uchida A, Nagai N, Shinoda H, Kurihara T, Ban N, Terasaki H, Takagi H, Tsubota K, Sakamoto T, Ozawa Y*.
  • 雑誌名: Clin Med. 巻: 10 号: 17 ページ: 3944-3944
  • DOI: 10.3390/jcm10173944
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 27-gauge trocar-assisted sutureless intraocular lens fixation (2021)
  • 著者名/発表者名: Jujo Tatsuya、Kogo Jiro、Sasaki Hiroki、Sekine Reio、Sato Keiji、Ebisutani Sakura、Toyoda Yasuhiro、Kitaoka Yasushi、Takagi Hitoshi
  • 雑誌名: BMC Ophthalmology 巻: 21 号: 1 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1186/s12886-020-01758-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Akebia Saponin D prevents axonal loss against TNF-induced optic nerve damage with autophagy modulation (2020)
  • 著者名/発表者名: Sase Kana、Tsukahara Chihiro、Fujita Naoki、Arizono Ibuki、Takagi Hitoshi、Kitaoka Yasushi
  • 雑誌名: Molecular Biology Reports 巻: 47 号: 12 ページ: 9733-9738
  • DOI: 10.1007/s11033-020-06008-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PPARα activation directly upregulates thrombomodulin in the diabetic retina. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shiono A, Sasaki H, Sekine R, Abe Y, Matsumura Y, Inagaki T, Tanaka T, Kodama T, Aburatani H, Sakai J, Takagi H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1 ページ: 10837-10837
  • DOI: 10.1038/s41598-020-67579-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Axonal Protection by Nicotinamide Riboside via SIRT1-Autophagy Pathway in TNF-Induced Optic Nerve Degeneration (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitaoka Yasushi、Sase Kana、Tsukahara Chihiro、Fujita Naoki、Arizono Ibuki、Takagi Hitoshi
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 57 号: 12 ページ: 4952-4960
  • DOI: 10.1007/s12035-020-02063-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pemafibrate prevents retinal neuronal cell death in NMDA-induced excitotoxicity via inhibition of p-c-Jun expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita Naoki、Sase Kana、Tsukahara Chihiro、Arizono Ibuki、Takagi Hitoshi、Kitaoka Yasushi
  • 雑誌名: Molecular Biology Reports 巻: 48 号: 1 ページ: 195-202
  • DOI: 10.1007/s11033-020-06032-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酸素JMJD1Aによるエピゲノムの網膜血管新生へ影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 関根伶生, 塩野陽, 四方田涼, 松村欣宏, 酒井寿郎, 高木均
  • 学会等名: 第126回日本眼科学会総会
• [学会発表] アフリベルセプトに抵抗性を示す加齢黄斑変性に対するプロルシズマブの効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 四方田涼, 佐々木寛季, 渡邉昂大, 寺本謙典, 荒川明, 高木均
  • 学会等名: 第126回日本眼科学会総会
• [学会発表] 突発性網膜前膜に対する広範囲内境界膜 離後の術後視機能に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 重城達哉, 佐藤圭司, 関根伶生, 河越龍方, 向後二郎, 高木均
  • 学会等名: 第126回日本眼科学会総会
• [学会発表] 高眼圧モデルラットに対するペマフィブラート内服による神経保護効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤田直輝, 佐瀬佳奈, 塚原千広. 有薗生吹, 高木均, 北岡康史
  • 学会等名: 第126回日本眼科学会総会
• [学会発表] Efficacy of fovea-sparing internal limiting membrane peeling for epiretinal membrane foveoschisis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kogo J, Sekine R, Jujo T, Sato K, Kawagoe T, Takagi H.
  • 学会等名: FUJIRETINA
• [学会発表] 黄斑前膜中心窩分離症に対して中心窩温存内境界膜剥離術を行った症例の術後検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 関根伶生, 向後二郎, 重城達哉, 佐藤圭司, 河越龍方, 高木均
  • 学会等名: 第14回神奈川眼科学会
• [学会発表] 網膜前膜の27ゲージ硝子体手術における強膜創の垂直切開と斜切開の比較検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 四方田涼, 向後二郎, 高木均
  • 学会等名: 第14回神奈川眼科学会
• [学会発表] 特発性網膜前膜に対する広範囲内境界膜剥離後の暗点出現に関する検討. (2022)
  • 著者名/発表者名: 重城達哉, 佐藤圭司, 関根伶生, 河越龍方, 向後二郎, 高木均.
  • 学会等名: 第54回神奈川県眼科臨床談話会
• [学会発表] TNF誘発視神経障害モデルにおけるｐ38阻害剤の視神経軸索保護作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐瀬佳奈, 塚原千広, 藤田直輝, 有薗生吹, 高木均, 北岡康史
  • 学会等名: 第40回日本眼薬理学会
• [学会発表] 糖尿病網膜症の診断・治療の現況と今後 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高木均
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会 (教育講演)
  • 招待講演
• [学会発表] 網膜神経節細胞障害モデルラットに対するペマフィブラート内服による神経保護効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤田直輝, 塚原千広, 佐瀬佳奈, 北岡康史, 高木均
  • 学会等名: 第13回神奈川眼科学会
• [学会発表] 糖尿病網膜症における内科的診療のupdate（教育講演） (2021)
  • 著者名/発表者名: 高木均
  • 学会等名: 第27回日本糖尿病眼学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 増殖性糖尿病網膜症の術後黄斑浮腫と血小板容積指数との関連について (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤圭司, 重城達哉, 関根伶生, 河越龍方, 向後二郎, 高木均
  • 学会等名: 第27回日本糖尿病眼学会総会
• [学会発表] 病型別の突発性ERM術後のCMEの発症率についての当院における術後検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 関根伶生, 佐藤圭司, 重城達哉, 向後二郎, 河越龍方, 高木均
  • 学会等名: 第75回日本臨床眼科学会
• [学会発表] 黄斑円孔に対するhemi-temporal ILM peelingの前向き介入研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 重城達哉, 向後二郎, 佐藤圭司, 関根伶生, 新開陽一郎, 米田一仁, 高木均
  • 学会等名: 第60回日本網膜硝子体学会総会
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酸素JMJD1Aにおける網膜血管新生の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 関根伶生, 塩野陽, 四方田涼, 松村欣宏, 酒井寿郎, 高木均
  • 学会等名: 第60回日本網膜硝子体学会総会
• [学会発表] 層状円孔に対するfovea-sparing internal limiting membrane peelingの術後成績 (2020)
  • 著者名/発表者名: 重城達哉,和田啓二,藤田直輝,向後二郎,高木 均
  • 学会等名: 第124回日本眼科学会総会
• [学会発表] 増殖性糖尿病網膜症の重症度と血小板昨日との関連についての院内検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤圭司, 重城達哉, 藤田直輝, 渡邉昂大, 向後二郎, 高木 均
  • 学会等名: 第26回日本糖尿病眼学会総会
• [学会発表] 増殖硝子体網膜症に対する25G, 27G小切開硝子体手術成績の比較 (2020)
  • 著者名/発表者名: 重城達哉, 佐藤圭司, 四方田 涼, 佐々木寛季, 向後二郎, 高木 均
  • 学会等名: 第26回日本糖尿病眼学会総会
• [学会発表] 糖尿病網膜症続発血管新生緑内障に対する緑内障チューブシャント手術再建術 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邉昂大, 徳田直人, 山田雄介, 藤田直輝, 豊田泰大, 塚本彩香, 塚原千広, 佐瀬佳奈, 中村芽衣子, 北岡康史, 高木 均
  • 学会等名: 第26回日本糖尿病眼学会総会
• [学会発表] 興奮毒性による網膜神経細胞死の分子機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北岡康史
  • 学会等名: 第26回日本糖尿病眼学会総会 合同シンポジウム3
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病網膜症の血管病態理解の進歩と治療応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高木 均
  • 学会等名: 第26回日本糖尿病眼学会総会 教育講演
  • 招待講演
• [図書] 今日の治療指針 2020年版［ポケット判］ (2020)
  • 著者名/発表者名: 高木 均
  • 総ページ数: 2115
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260039406
• [図書] 今日の治療指針 2020年版［デスク判］ (2020)
  • 著者名/発表者名: 高木 均
  • 総ページ数: 2115
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260039390