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がん細胞に対するクロモン誘導体の選択毒性機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K09885
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分57010:常態系口腔科学関連
研究機関明海大学

研究代表者

坂上 宏  明海大学, 歯学部, 教授 (50138484)

研究分担者 田沼 靖一  東京理科大学, 研究推進機構総合研究院, 教授 (10142449)
奥平 准之  埼玉医科大学, 医学部, 実験助手 (10635585)
杉田 義昭  城西大学, 薬学部, 教授 (20255029)
佐藤 聡  東京理科大学, 薬学部薬学科, 准教授 (40530663)
坂東 健二郎  明海大学, 歯学部, 講師 (50347093)
高尾 浩一  城西大学, 薬学部, 教授 (70337484)
天野 滋  明海大学, 歯学部, 准教授 (90167958)
植沢 芳広  明治薬科大学, 薬学部, 教授 (90322528)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードクロモン誘導体 / 口腔扁平上皮がん細胞 / ケラチノサイト毒性 / 神経毒性 / QSAR / エストロゲン関連受容体 / 3-クロモン誘導体 / 腫瘍選択性 / 相乗効果 / ハイパーサーミア / 口腔扁平上皮癌細胞 / 構造活性相関 / 抗炎症効果 / キナーゼ阻害活性 / パスウェイ解析 / 細胞死のタイプ / ヒト口腔扁平上皮がん細胞 / 細胞への取り込み / クロモン誘導体の標識 / 作用点 / 遺伝子発現 / 代謝物変化 / 選択毒性 / 細胞死 / 口腔扁平上皮癌 / シグナル伝達
研究開始時の研究の概要

我々は、我々のグループが合成した16グループ(計239化合物)のクロモン誘導体のうち、古典的抗癌剤とほぼ同程度の腫瘍選択性を与え、かつ、ケラチノサイト毒性の低い、2種のクロモン誘導体を合成した。本研究では、これらの化合物の臨床応用を目指し、標的部位および選択毒性機構を解明する。そのために、標識法を確立し、癌細胞および正常細胞への細胞への取り込み、オルガネラへの分布、細胞周期解析、細胞内代謝物の変動、誘導される細胞死のタイプ、シグナル伝達経路、ケラチノサイト毒性発現に相関する化学的記述子を同定する。より活性が強い物質の構造を推定し、合成し、腫瘍選択性を検証し、更に副作用の少ない物質を探索する。

研究成果の概要

多くの抗がん剤は、口腔粘膜炎、ニューロ毒性、血管外漏出等を引き起こす。3-スチリルクロモン誘導体、7-メトキシ-3-[(1E)-2-フェニルエテニル]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(化合物A)および3-[(1E)-2-(4-ヒドロキシフェニル)エテニル]-7-メトキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(化合物B)は、ヒト口腔扁平上皮癌細胞株に対して高い抗腫瘍効果を示し、ケラチノサイト・神経細胞傷害性が5-FU、DOX、シスプラチンよりも低かった。Tox21データベースに基づくQSAR予測は、化合物AおよびBがエストロゲン関連受容体のシグナル伝達経路を阻害する可能性があることを示唆した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多くの抗がん剤は、口腔粘膜炎、神経毒性、血管外漏出等を引き起こす。今回、広く、天然界から口腔扁平上皮癌細胞を選択する化合物を検索した結果、多くのフラボノイドに分布するクロモン環に3-スチリル基を導入した化合物A、Bが最大級の腫瘍選択毒性を示すこと、そして、口腔癌の治療に使用されている抗がん剤の5-FU、シスプラチン、ドキタキセルと比較して、口腔ケラチノサイトや神経細胞に対する毒性が低いことを明らかにした。また、化合物A,Bは、エストロゲン関連受容体のシグナル伝達経路を阻害する可能性があることを示唆した。化合物A,Bは、口腔癌の治療への応用が期待される。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (29件)

すべて 2023 2022 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (18件) (うち国際共著 14件、 査読あり 17件、 オープンアクセス 12件) 学会発表 (5件) 図書 (1件) 備考 (3件)

  • [国際共同研究] Faculty o Pharmacy, Cukurova Univ./Faculty of Pharmacy, Ataturk University(トルコ)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] University of Saskatchewan(カナダ)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Novel Unsymmetric 3,5-Bis(benzylidene)-4-piperidones That Display Tumor-Selective Toxicity2022

    • 著者名/発表者名
      Chhikara Aruna、Roayapalley Praveen K.、Sakagami Hiroshi、Amano Shigeru、Satoh Keitaro、Uesawa Yoshihiro、Das Umashankar、Das Swagatika、Borrego Edgar A.、Guerena Cristina D.、Hernandez Clare R.、Aguilera Renato J.、Dimmock Jonathan R.
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 27 号: 19 ページ: 6718-6718

    • DOI

      10.3390/molecules27196718

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Investigation of carbonic anhydrase inhibitory effects and cytotoxicities of pyrazole-based hybrids carrying hydrazone and zinc-binding benzenesulfonamide pharmacophores2022

    • 著者名/発表者名
      Yamali Cem、Sakagami Hiroshi、Satoh Keitaro、Bandow Kenjiro、Uesawa Yoshihiro、Bua Silvia、Angeli Andrea、Supuran Claudiu T.、Gul Halise Inci
    • 雑誌名

      Bioorganic Chemistry

      巻: 127 ページ: 105969-105969

    • DOI

      10.1016/j.bioorg.2022.105969

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Dichloroacetyl Amides of 3,5-Bis(benzylidene)-4-piperidones Displaying Greater Toxicity to Neoplasms than to Non-Malignant Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Hossain Mohammad、Roayapalley Praveen K.、Sakagami Hiroshi、Satoh Keitaro、Bandow Kenjiro、Das Umashankar、Dimmock Jonathan R.
    • 雑誌名

      Medicines

      巻: 9 号: 6 ページ: 35-35

    • DOI

      10.3390/medicines9060035

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A Dual Anti-Inflammatory and Anti-Proliferative 3-Styryl-chromone Derivative Synergistically Enhances the Anti-Cancer Effects of DNA-Damaging Agents on Colon Cancer Cells by Targeting HMGB1-RAGE-ERK1/2 Signaling2022

    • 著者名/発表者名
      Tanuma Sei-ichi、Oyama Takahiro、Okazawa Miwa、Yamazaki Hiroaki、Takao Koichi、Sugita Yoshiaki、Amano Shigeru、Abe Takehiko、Sakagami Hiroshi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 号: 7 ページ: 3426-3426

    • DOI

      10.3390/ijms23073426

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 1-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenylcarbonyl]-3,5-Bis(3,4,5-Trimethoxybenzylidene)-4-Piperidone hydrochloride and Related Compounds: Potent Cytotoxins Demonstrating Greater Toxicity to Neoplasms Than Non-Malignant Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Roayapalley Praveen Kumar、Dimmock Jonathan R.、Sakagami Hiroshi、Okudaira Noriyki、Sharma Rajendra K.、Das Umashankar
    • 雑誌名

      Medicinal Chemistry

      巻: 18 号: 9 ページ: 1001-1012

    • DOI

      10.2174/1573406418666220322154110

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Tumor-Specificity, Neurotoxicity, and Possible Involvement of the Nuclear Receptor Response Pathway of 4,6,8-Trimethyl Azulene Amide Derivatives2022

    • 著者名/発表者名
      Naitoh Kotone、Orihara Yuta、Sakagami Hiroshi、Miura Takumi、Satoh Keitaro、Amano Shigeru、Bandow Kenjiro、Iijima Yosuke、Kurosaki Kota、Uesawa Yoshihiro、Hashimoto Masashi、Wakabayashi Hidetsugu
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 号: 5 ページ: 2601-2601

    • DOI

      10.3390/ijms23052601

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Inhibition of Neurotoxicity/Anticancer Activity of Bortezomib by Caffeic Acid and Chlorogenic Acid2022

    • 著者名/発表者名
      MATSUDA REONA、SAKAGAMI HIROSHI、AMANO SHIGERU、IIJIMA YOSUKE、SANO MOTOHIKO、UESAWA YOSHIHIRO、TAMURA NOBUAKI、OISHI YOHEI、TAKESHIMA HIROSHI
    • 雑誌名

      Anticancer Research

      巻: 42 号: 2 ページ: 781-790

    • DOI

      10.21873/anticanres.15536

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cytotoxic Tumour-Selective 1,5-Diaryl-3-Oxo-1,4-Pentadienes Mounted on a Piperidine Ring2021

    • 著者名/発表者名
      Roayapalley Praveen K.、Sakagami Hiroshi、Satoh Keitaro、Amano Shigeru、Bandow Kenjiro、Aguilera Renato J.、Hernandez Karla G. Cano、Schiaffino Bustamante Austre Y.、Dimmock Stephen G.、Sharma Rajendra K.、Das Umashankar、Dimmock Jonathan R.
    • 雑誌名

      Medicines

      巻: 8 号: 12 ページ: 78-78

    • DOI

      10.3390/medicines8120078

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Design, Synthesis and Tumour-Selective Toxicity of Novel 1-[3-{3,5-Bis(benzylidene)-4-oxo-1-piperidino}-3-oxopropyl]-4-piperidone Oximes and Related Quaternary Ammonium Salts2021

    • 著者名/発表者名
      Roayapalley Praveen K.、Dimmock Jonathan R.、Contreras Lisett、Balderrama Karol S.、Aguilera Renato J.、Sakagami Hiroshi、Amano Shigeru、Sharma Rajendra K.、Das Umashankar
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 26 号: 23 ページ: 7132-7132

    • DOI

      10.3390/molecules26237132

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Exploring of tumor-associated carbonic anhydrase isoenzyme IX and XII inhibitory effects and cytotoxicities of the novel N-aryl-1-(4-sulfamoylphenyl)-5-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamides2021

    • 著者名/発表者名
      Yamali Cem、Inci Gul Halise、Ozli Gulsen、Angeli Andrea、Ballar Kirmizibayrak Petek、Erbaykent Tepedelen Burcu、Sakagami Hiroshi、Bua Silvia、Supuran Claudiu T.
    • 雑誌名

      Bioorganic Chemistry

      巻: 115 ページ: 105194-105194

    • DOI

      10.1016/j.bioorg.2021.105194

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Two new C-glycosidic ellagitannins and accompanying tannins from Lawsonia inermis leaves and their cytotoxic effects2021

    • 著者名/発表者名
      Orabi Mohamed A.A.、Sakagami Hiroshi、Umemura Naoki、Alyami Hamad S.、Hatano Tsutomu
    • 雑誌名

      Fitoterapia

      巻: 153 ページ: 104925-104925

    • DOI

      10.1016/j.fitote.2021.104925

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] A 3-styrylchromone converted from trimebutine 3D pharmacophore possesses dual suppressive effects on RAGE and TLR4 signaling pathways2021

    • 著者名/発表者名
      Okazawa Miwa、Oyama Takahiro、Abe Hideaki、Yamazaki Hiroaki、Yoshimori Atsushi、Tsukimoto Mitsutoshi、Yoshizawa Kazumi、Takao Koichi、Sugita Yoshiaki、Kamiya Takanori、Uchiumi Fumiaki、Sakagami Hiroshi、Abe Takehiko、Tanuma Sei-ichi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 566 ページ: 1-8

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.05.096

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of new pyrazolebenzene-sulphonamides as potential anticancer agents and hCA I and II inhibitors2021

    • 著者名/発表者名
      TUGRAK Mehtap、G?L Halise ?nci、SAKAGAM? Hiroshi、KAYA R?ya、G?L??N ?lhami
    • 雑誌名

      TURKISH JOURNAL OF CHEMISTRY

      巻: 45 号: 3 ページ: 528-539

    • DOI

      10.3906/kim-2009-37

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Comprehensive study on potent and selective carbonic anhydrase inhibitors: Synthesis, bioactivities and molecular modelling studies of 4-(3-(2-arylidenehydrazine-1-carbonyl)-5-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-1-yl) benzenesulfonamides2021

    • 著者名/発表者名
      Yamali Cem、Sakagami Hiroshi、Uesawa Yoshihiro、Kurosaki Kota、Satoh Keitaro、Masuda Yoshiko、Yokose Satoshi、Ece Abdulilah、Bua Silvia、Angeli Andrea、Supuran Claudiu T.、Gul Halise Inci
    • 雑誌名

      European Journal of Medicinal Chemistry

      巻: 217 ページ: 113351-113351

    • DOI

      10.1016/j.ejmech.2021.113351

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] A Unique Anti-Cancer 3-Styrylchromone Suppresses Inflammatory Response via HMGB1-RAGE Signaling2021

    • 著者名/発表者名
      Abe Hideaki、Okazawa Miwa、Oyama Takahiro、Yamazaki Hiroaki、Yoshimori Atsushi、Kamiya Takanori、Tsukimoto Mitsutoshi、Takao Koichi、Sugita Yoshiaki、Sakagami Hiroshi、Abe Takehiko、Tanuma Sei-ichi
    • 雑誌名

      Medicines

      巻: 8 号: 4 ページ: 17-17

    • DOI

      10.3390/medicines8040017

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Development of Newly Synthesized Chromone Derivatives with High Tumor Specificity against Human Oral Squamous Cell Carcinoma2020

    • 著者名/発表者名
      Sugita Yoshiaki、Takao Koichi、Uesawa Yoshihiro、Nagai Junko、Iijima Yosuke、Sano Motohiko、Sakagami Hiroshi
    • 雑誌名

      Medicines

      巻: 7 号: 9 ページ: 50-50

    • DOI

      10.3390/medicines7090050

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Quantification of the Ability of Natural Products to Prevent Herpes Virus Infection2020

    • 著者名/発表者名
      Fukuchi Kunihiko、Sakagami Hiroshi、Sugita Yoshiaki、Takao Koichi、Asai Daisuke、Terakubo Shigemi、Takemura Hiromu、Ohno Hirokazu、Horiuchi Misaki、Suguro Madoka、Fujisawa Tomohiro、Toeda Kazuki、Oizumi Hiroshi、Yasui Toshikazu、Oizumi Takaaki
    • 雑誌名

      Medicines

      巻: 7 号: 10 ページ: 64-64

    • DOI

      10.3390/medicines7100064

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 腫瘍選択性が高く、副作用が低い新規クロモン誘導体の開発2020

    • 著者名/発表者名
      坂上宏、杉田義昭、高尾浩一、永井純子、植沢芳広、飯島洋介、佐野元彦
    • 雑誌名

      New Food Industry

      巻: 62 (12) ページ: 871-881

    • NAID

      40022428470

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 機械学習を用いたQSAR予測モデルに基づく口腔扁平上皮癌由来細胞に対する選択的毒性に関連する化学構造の探索2023

    • 著者名/発表者名
      伊藤 広貴、工藤 未空、黒崎 宏太、植沢 芳広、坂上 宏
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 化学構造情報を用いたヒト口腔扁平上皮癌由来細胞に対する腫瘍選択性に寄与する生化学的要因の解析2023

    • 著者名/発表者名
      工藤 未空、伊藤 広貴、植沢 芳広、坂上 宏
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 抗炎症作用を有する新規腫瘍選択的3-スチリルクロモン誘導体の作用機序2022

    • 著者名/発表者名
      田沼靖一、坂上宏
    • 学会等名
      第64回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 口腔がん細胞に対する G2/M ブロッカーとマイルドハイパーサーミアの併用効果2022

    • 著者名/発表者名
      田田川裕也、坂上宏、天野滋、田沼靖一、山本信治、坂下英明、中鍛治里奈、小泉敏之、光藤健司、藤内祝
    • 学会等名
      日本ハイパーサーミア学会第39回大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 口腔扁平上皮癌細胞に対する新規クロモン誘導体とマイルドハイパーサーミアの併用2022

    • 著者名/発表者名
      田川裕也、坂上宏、天野滋、山本信治、坂下英明、中鍛冶里奈、小泉敏之、光藤健司、藤内祝、田沼靖一
    • 学会等名
      第67回日本口腔外科学会、幕張
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [図書] Research Topics in Medicines and How Our Board Members Are Engaged in Them2022

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Sakagami
    • 総ページ数
      466
    • 出版者
      MDPI
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] リサーチマップ

    • URL

      http://researchmap.jp/read0025533/

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [備考] Orcid

    • URL

      https://orcid.org/0000-0001-8001-2121

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [備考] 明海大学歯科医学総合研究所(M-RIO)のホームページ

    • URL

      http://www.meikai.ac.jp/dent/m-rio.html

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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